2017 Fiscal Year Research-status Report
脳内リラキシン受容体標的型抗肥満薬の開発～インスリン様ペプチド７アナログの設計
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16K08332
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| Research Institution | Kobe Gakuin University |
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Principal Investigator |
北條 恵子 神戸学院大学, 薬学部, 助教 (20289028)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
津田 裕子 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (10098478)
日高 興士 神戸学院大学, 薬学部, 講師 (30445960)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | モダリティー / ステープルペプチド / GPCR / アゴニスト / アンタゴニスト / 神経ペプチド / ペプチド固相合成 / PPI |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までに得たステープルペプチドアナログの構造改変し、親和性、活性増強を企図し研究を推進した。
昨年度論文に報告したステープルペプチドアナログをリード化合物として、構造改変を行う。ヘリックス構造を保持しつつ、活性、結合に重要な官能基の三次元的配置の最適化、受容体との疎水性相互作用、静電的相互作用などをより増強するようなアミノ酸残基、置換基を導入して構造改変し、ステープルペプチドアナログのRXFP3に対する親和性の増強等の機能改変を図った。いずれのアナログも固相合成法によって合成した。位置特異的な新たな置換基の挿入は比較的容易あったことから、前年度までにデザインしたステープルヘリックス構造を維持した20種類以上のペプチドのライブラリーを構築できた。現在、親和性測定中である。
また、昨年度までに得たステープルペプチドアナログはフルアゴニスト活性をもつ化合物であったが、このアナログをベースにアンタゴニスト活性をもつステープルペプチドを設計合成した。リードとしたステープルペプチドと同様、アンタゴニスト活性をもつ新規なステープルペプチドも Nativeなリラキシン－３のB鎖のヘリックスコンフォメーションを完全に模倣した立体構造を有しており、結合活性にヘリックス構造が重要であることが改めて示唆された。また、このアンタゴニスト活性を有するステープルペプチドについてもライブラリーを構築した。しかしながら、いずれのステープルペプチドも水溶性に乏しく、今後生物活性や動物実験に供するためには溶解性の改善が必要である。現在、溶解性改善にむけ検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
リラキシンスーパーファミリーペプチドのアナログとして、初めて一本鎖でアゴニスト活性をもつアナログの開発を前年度までに達成し、今年度はその低分子化とアナログ改変に取り組んだが、前年度のアナログの活性を超える化合物を得るに至っていない。しかし、アンタゴニスト活性をもつ新規なアナログを得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
リード化合物として得られたアゴニスト活性をもつステープルアナログをベースに、今後 SAR studyを進め、よりよい活性の化合物を設計していく予定である。またステープルアナログの溶解性改善に取り組む予定である。
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| Causes of Carryover |
ステープルアナログのアゴニストの小分子ペプチドライブラリー構築のみならず、アンタゴニストのペプチドライブラリー構築へ研究が展開したため。
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[Journal Article] Identification of dipeptidic inhibitors targeting DPP7 derived from multiple drug resistant bacteria Stenotrophomonas maltophilia2018
Author(s)
Yuki Sakurai, Koushi Hidaka, Anna Miyazaki, Keiko Hojo, Saori Roppongi, Yasumitsu Sakamoto, Yasuhiro Ito, Yoshiyuki Suzuki, Wataru Ogasawara, Nobutada Tanaka, Yuko Tsuda
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Journal Title
Peptide Science
Volume: 54
Pages: xxx-xxx
Peer Reviewed
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[Journal Article] Keiko Hojo, Hossain A. Hossain, K. Johan Rosengren, Sheri Ma, Andrew. L. Gundlach, Yuko Tsuda, Koushi Hidaka, R. A. D. Bathgate, John D. Wade. Design, synthesis and biological activity of hydrocarbon stapled single-chain relaxin-3 analogue.2017
Author(s)
Keiko Hojo, Hossain A. Hossain, K. Johan Rosengren, Sheri Ma, Andrew. L. Gundlach, Yuko Tsuda, Koushi Hidaka, R. A. D. Bathgate, John D. Wade
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Journal Title
Peptides
Volume: 34
Pages: 148-149
Int'l Joint Research
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[Presentation] Identification of dipeptidic inhibitors targeting DPP7 derived from multiple drug resistant bacteria Stenotrophomonas maltophilia2017
Author(s)
Yuki Sakurai, Koushi Hidaka, Anna Miyazaki, Keiko Hojo, Saori Roppongi, Yasumitsu Sakamoto, Yasuhiro Ito, Yoshiyuki Suzuki, Wataru Ogasawara, Nobutada Tanaka, Yuko Tsuda
Organizer
The 54th Japanese Peptide Symposium
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