2018 Fiscal Year Final Research Report
Discovery of INSL7 analogue with agonistic activity for RXFP3 in the brai
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16K08332
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Drug development chemistry
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| Research Institution | Kobe Gakuin University |
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Principal Investigator |
Hojo Keiko 神戸学院大学, 薬学部, 助教 (20289028)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
津田 裕子 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (10098478)
日高 興士 神戸学院大学, 薬学部, 講師 (30445960)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ペプチドアナログ / インスリンファミリー / GPCR / ステープルペプチド / ヘリックス / 神経ペプチド / ペプチド合成 / リラキシン |
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| Outline of Final Research Achievements |
Relaxin-3 is a two-chain neuropeptide that plays a key role in stress responses, arousal and affective behaviors through interaction with RXFP3 that is highly expressed in the brain. From detailed structure-activity relationship studies together with the known tertiary structure of relaxin-3 and molecular modeling of the RXFP3-relaxin-3 complex, the central B-chain α-helical region of relaxin-3 is essential for the binding to RXFP3 as it contains several key residues. The C-terminal residues are critical for activation of RXFP3. Although all the critical residues are located within the B-chain, the native relaxin-3 B-chain alone displays only weak agonistic activity at RXFP3 probably due to loss of the native helical binding conformation when separated from the stabilizing A-chain. In this study we applied this stapling system to stabilize the α-helix of single B-chain and showed that it mimics the native conformation of B-chain and possesses potent RXFP3 agonist activity.
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| Free Research Field |
医薬品化学
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
リラキシン-3は、インスリンスーパーファミリーに属ている神経ペプチドの一つである。このスーパーファミリーに属するペプチドの構造改変はあまり研究がなされてこなかった。その理由は、二本鎖の中分子であるが故に、低分子化、改変分子におけるNativeコンフォメーションの再現に困難が伴うからである。しかし、リラキシン-3をB鎖のみのステープルペプチドとすると、その合成は容易となり改変も可能である。更には、多分子間相互作用を狙った二価性、三価性のアナログ等の創製も可能となる。このような高機能なペプチド性医薬品の投入は、規模を拡大し続けている精神疾患の創薬マーケットにインパクトを持って迎えらえるはずである。
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