2016 Fiscal Year Research-status Report
胃発がんリスク亢進に繋がるピロリ菌感染宿主細胞の分子特性解析
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16K08349
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
津川 仁 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30468483)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ピロリ菌 / オートファジー / 胃がん / CagA / VacA / がん幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
CD44v9陽性細胞は、H. pylori感染を受けるとCagAを蓄積させ、腫瘍の増悪化をもたら胃発がんに関与する重要な宿主細胞である。CD44v9陽性細胞におけるCagA蓄積は、VacA応答性のautophagyが発現しないことによる。VacAがLow-density lipoprotein receptor-related protein-1（LRP1）へ結合し、プロセシングを受けたLRP1-ICDが核内移行することでCagA分解性のautophagyが発現する。核内移行したLRP1-ICDには、F-actin-capping protein subunit alpha-1（CapZA1）が結合しLRP1-ICDによるLAMP1発現亢進を抑制するため、CapZA1過剰発現細胞では、LAMP1発現が抑制され、autophagyが抑制される。さらに興味深いことに、CapZA1過剰発現細胞へのH. pylori感染ではCD44v9発現が誘導される。そこで、H. pylori感染CapZA1過剰発現細胞において、CD44v9発現誘導シグナルを解析した結果、CapZA1過剰発現細胞では、CD44の転写因子として機能するβ-cateninの発現が亢進していることが明らかとなり、且つ、H. pylori感染により、過剰のβ-cateninが核内へ移行することが示された。さらに、CD44v9のスプライシングバリアントの構築に寄与するepithelial splicing regulatory protein 1 (ESRP1)の発現がCapZA1過剰発現により誘導されることも明らかとなった。また、β-cateninの細胞質内での分解を促進する試薬（CCT031374）添加により、CapZA1過剰発現細胞のCD44発現誘導はキャンセルされた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CapZA1過剰発現細胞では、H. pylori感染によりCD44v9の発現が誘導されることを明らかとした。そこで、CapZA1過剰発現細胞でのCD44v9発現誘導機序を解析し、CD44v9陽性細胞の誕生に関わる分子シグナルの解析を行った。その結果、CD44の転写因子として機能するβ-cateninの発現が亢進していることが明らかとなり、且つ、H. pylori感染により、過剰のβ-cateninが核内へ移行することが示された。さらに、CD44v9のスプライシングバリアントの構築に寄与するepithelial splicing regulatory protein 1 (ESRP1)の発現がCapZA1過剰発現により誘導されることも明らかとなった。また、β-cateninの細胞質内での分解を促進する試薬（CCT031374）添加により、CapZA1過剰発現細胞のCD44発現誘導はキャンセルされた。これらの知見から、「CapZA1過剰発現細胞ではβ-catenin 及びESRP1発現が亢進しており、そこへCagAが蓄積することでβ-cateninシグナルの異常活性化が誘発されCD44v9発現が惹起される」と考えられた。これらの成果から、H. pylori感染に伴うCD44v9発現シグナルが明らかとなりつつあり、胃発がんリスクを規定する宿主細胞キャラクターの同定に向けて順調に計画が進行していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の成果により、CapZA1過剰発現細胞では、ESRP1の過剰発現を誘導しており、そこにH. pylori感染により蓄積されたCagAによるβ-catenin シグナルの異常活性化が惹起されることで、CD44v9発現誘導に至ることを明らかにした。これらの成果から、H. pylori感染胃粘膜におけるCapZA1過剰発現細胞は、CD44v9陽性がん幹細胞のprogenitor cellとなり得ることが示唆された。研究代表者らは既に、in vivo解析から胃粘膜上皮におけるCapZA1発現は細胞間で異なり、CapZA1過剰発現細胞が存在することを見出している。そこで、今後、CapZA1発現制御機序を、エピジェネティクス制御、酸化ストレス応答性転写因子、miRNA発現制御機構に注目して解析し、CapZA1発現亢進に関わる要因を同定する。これにより、CD44v9陽性がん幹細胞の前駆細胞となり得るCapZA1過剰発現細胞の発生機構を解析する。
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| Causes of Carryover |
予定していた学会への参加を都合により取りやめたこと、及び、効率的な物品調達を行えたために未使用額が発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
実験計画に従って、実験に必要な消耗品の購入を行い、また、国内学会（第23回日本ヘリコバクター学会並びに第91回日本細菌学会総会）への参加に使用する。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Sigma-2 receptor and progesterone receptor membrane component 1 (PGRMC1) are two different proteins: Proofs by fluorescent labeling and binding of sigma-2 receptor ligands to PGRMC1.2017
Author(s)
1.Pati ML, Groza D, Riganti C, Kopecka J, Niso M, Berardi F, Hager S, Heffeter P, Hirai M, Tsugawa H, Kabe Y, Suematsu M, Abate C.
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Journal Title
Pharmacol. Res.
Volume: 117
Pages: 67-74
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Rifabutin-based 10-day and 14-day triple therapy as a third-line and fourth-line regimen for Helicobacter pylori eradication: A pilot study.2016
Author(s)
2.Mori H., Suzuki H., Matsuzaki J., Tsugawa H., Fukuhara S., Miyoshi S., Hirata K., Seino T., Matsushita M., Nishizawa T., Masaoka T., Kanai, T.
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Journal Title
United European Gastroenterol. J.
Volume: 4
Pages: 380-387
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Efficacy of 10-day Sitafloxacin-containing third-line rescue therapies for Helicobacter pylori strains containing the gyrA mutation.2016
Author(s)
3.Mori H., Suzuki H., Matsuzaki J., Tsugawa H., Fukuhara S., Miyoshi S., Hirata K., Seino T., Matsushita M., Masaoka T., Kanai T.
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Journal Title
Helicobacter
Volume: 21
Pages: 286-294
DOI
Peer Reviewed
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