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2018 Fiscal Year Annual Research Report

CYP-Mediated Metabolism and Toxicity of Dangerous Drugs, Synthetic Cannabinoids,

Research Project

Project/Area Number 16K08354
Research InstitutionDaiichi University, College of Pharmaceutical Sciences

Principal Investigator

渡辺 和人  第一薬科大学, 薬学部, 教授 (30113038)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords危険ドラッグ / HU-210 / HU-211 / ヒト肝ミクロソーム / CYP発現系 / 代謝 / CYP3A4
Outline of Annual Research Achievements

1) ヒト肝ミクロソーム (HLMs)によるHU-210およびHU-211の代謝実験から、少なくとも6種のモノ水酸化体の生成が示唆された (M-1 ~ M-6, GCの保持時間順)。GC/MSの結果から、いずれもHU-210およびHU-211のモノ水酸化体の3TMS誘導体に相当するM+ (m/z = 618)が確認された。また、各代謝物に特徴的なイオンは、m/z 425 (M-1)、mz 173 (M-2)、m/z 359 (M-3)、m/z 131 (M-4)、mz 117 (M-5) および m/z 505 (M-6) であった。これらの結果をふまえた代謝物のFragmentationパターンなどから、M-1 (7alfa-hydroxy体)、M-2 (2’-hydroxy体)、M-3 (7beta-hydroxy体)、M-4 (5’-hydroxy体)、M-5 (6’-hydroxy体) およびM-6 (7’-hydroxy体) を同定した。この同定結果は、18O2気相下に生成した代謝物についてのマススペクトルの結果からも、18Oの導入位置と代謝物TMS誘導体のフラグメントイオンの関係が矛盾なく解析された。
2) 11種のヒトricombinant CYP発現系および各種CYP選択的阻害剤および抗体阻害での検討から、HU-210およびHU-211のM-1~M-6の生成はCYP3Aの阻害剤であるketoconazoleによって強く阻害され、CYP3A4の抗体添加によっても生成量が大幅に低下した。また、これら代謝物はいずれもrecombinant CYP3A4発現系を用いた代謝反応により生成することが確認された。したがって、HU-210およびHU211のHLMsによる代謝には、主にCYP3A4が関与すること明らかとなった。
3) CYP2J2によるHU-210, HU-211, JWH-018およびJWH-073の代謝実験から、CYP2J2は主に側鎖のomega-1位を酸化することが明らかとなった。

  • Research Products

    (9 results)

All 2019 2018

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Δ9-Tetrahydrocannabinol upregulates fatty acid 2-hydroxylase (FA2H) via PPARα induction: A possible evidence for the cancellation of PPARβ/δ-mediated inhibition of PPARα in MDA-MB-231?cells2019

    • Author(s)
      Hirao-Suzuki Masayo、Takeda Shuso、Watanabe Kazuhito、Takiguchi Masufumi、Aramaki Hironori
    • Journal Title

      Archives of Biochemistry and Biophysics

      Volume: 662 Pages: 219~225

    • DOI

      10.1016/j.abb.2018.12.011

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Specific Probe Substrate for Evaluation of CYP4A11 Activity in Human Tissue Microsomes and a Highly Selective CYP4A11 Inhibitor: Luciferin-4A and Epalrestat2018

    • Author(s)
      Yamaori Satoshi、Araki Noriyuki、Shionoiri Mio、Ikehata Kurumi、Kamijo Shinobu、Ohmori Shigeru、Watanabe Kazuhito
    • Journal Title

      Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics

      Volume: 366 Pages: 446~457

    • DOI

      10.1124/jpet.118.249557

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Improved On-Site Protocol for the DNA-Based Species Identification of <i>Cannabis sativa</i> by Loop-Mediated Isothermal Amplification2018

    • Author(s)
      Kitamura Masashi、Aragane Masako、Nakamura Kou、Adachi Tatsushi、Watanabe Kazuhito、Sasaki Yohei
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 41 Pages: 1303~1306

    • DOI

      10.1248/bpb.b18-00272

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Bisphenol AF as an activator of human estrogen receptor β1 (ERβ1) in breast cancer cell lines2018

    • Author(s)
      Okazaki Hiroyuki、Hirao-Suzuki Masayo、Takeda Shuso、Takemoto Yukimi、Mizunoe Ramu、Haraguchi Koichi、Watanabe Kazuhito、Takiguchi Masufumi、Aramaki Hironori
    • Journal Title

      The Journal of Toxicological Sciences

      Volume: 43 Pages: 321~327

    • DOI

      10.2131/jts.43.321

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ?9-Tetrahydrocannabinol, a major marijuana component, enhances the anesthetic effect of pentobarbital through the CB1 receptor2018

    • Author(s)
      Kimura Toshiyuki、Takaya Makiko、Usami Noriyuki、Watanabe Kazuhito、Yamamoto Ikuo
    • Journal Title

      Forensic Toxicology

      Volume: 37 Pages: 207~214

    • DOI

      10.1007/s11419-018-0457-2

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 繊維型大麻草主成分 Cannabidiolic acid の抗侵害作用2018

    • Author(s)
      渡辺 和人、山折 大、宇佐見 則行、竹田 修三、小松 生明、荒牧 弘範
    • Organizer
      日本薬学会第138年会、2018.3.27、金沢.
  • [Presentation] HU-210のヒト肝ミクロソームによる代謝および関与する主なCYP分子種.2018

    • Author(s)
      渡邉 和人、山折 大、宇佐見 則行、長谷川 雄司、荒牧 弘範
    • Organizer
      日本法中毒学会第37年会、2018.7.6、東京.
  • [Presentation] Comparative metabolism of HU-210 and HU-211 in human liver microsomes: Role of particular CYP enzymes.2018

    • Author(s)
      Kazuhito Watanabe, Noriyuki Usami, Satoshi Yamaori, Yuji Hasegawa and Hironori Aramaki.
    • Organizer
      TIAFT (The International Association for Forensic Toxicologists) 2018, 2018. 8.26~30, Ghent Belgium.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ヒトCYP2J2によるカンナビノイドの代謝.2018

    • Author(s)
      渡邉 和人、山折 大、宇佐見 則行、長谷川 雄司
    • Organizer
      フォーラム2018 衛生薬学・環境トキシコロジー、2018.9.10~11、佐世保.

URL: 

Published: 2019-12-27  

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