2018 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms of transport function at the BBB in epilepsy for normalizing cerebral PGE2 level
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16K08365
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
赤沼 伸乙 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (30467089)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
細谷 健一 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (70301033)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 血液脳関門 / BBB / プロスタグランジン / PGE2 / てんかん / L-グルタミン酸 / 脳毛細血管 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、てんかん時における血液脳関門（BBB）プロスタグランジン（PG）輸送機能減弱の分子的要因解明を目的としている。てんかん時において脳細胞間隙中におけるL-グルタミン酸濃度が上昇することが知られている。これまでの研究を通じ、BBBにおける物質輸送をex vivo環境下にて評価可能な"単離脳毛細血管PGE2輸送担体（Oat3/Mrp4）機能変動解析法"が確立された。さらに本解析法を用いることで細胞外L-グルタミン酸はBBBに発現するL-グルタミン酸受容体、N-メチル-Dアスパラギン酸（NMDA）受容体を介しPGE2輸送担体機能を減弱させることが示唆された。この排出機能を回復させることはてんかん時における脳内環境正常化に繋がることから、NMDA受容体下流のCa2+濃度に応答する細胞内キナーゼであるプロテインキナーゼ（PKC）のBBBアニオン輸送系への影響を解析した。
L-グルタミン酸によって誘発されるPGE2輸送担体機能低下は、予想に反し、PKC阻害剤共存下において回復せず、むしろさらに減弱した。PKCはL-グルタミン酸シグナル伝達系とは独立してBBBにおけるPGE2排出輸送系を制御する可能性が考えられたことから、L-グルタミン酸処理を実施していない単離脳毛細血管に対し、PKC作動薬・阻害剤の共存による影響を評価した。その結果、PKC作動薬共存によって、BBBにおけるPGE2輸送担体機能の増強が、PKC阻害剤共存によって、同PGE2輸送担体機能の低下が示された。従って、BBBに発現するPKCはPGE2輸送担体の機能制御に関与することが示唆され、それはL-グルタミン酸介在のパスウェイとは異なることが示唆された。本研究成果を考慮すると、てんかん時の脳内PGE2濃度上昇を回避する方法として、BBBにおけるPKC活性化による、PGE2排出能上昇が方策の一つとして提案される。
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