2017 Fiscal Year Research-status Report
薬の副作用発現に関与するヒト還元酵素の同定および機能解析
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16K08367
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
深見 達基 金沢大学, 薬学系, 准教授 (00532300)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 薬物代謝 / 還元反応 / ニトロ基含有医薬品 / non-P450 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度、ニトラゼパムやダントロレンなどのニトロ基含有医薬品が酸化酵素として認知されているアルデヒドオキシダーゼにより還元されることを明らかにした。今年度はどのような構造を有する医薬品がアルデヒドオキシダーゼにより還元反応を受けるか明らかにすることを目的とした。ニトロ基を有する11種の医薬品の還元代謝物を化学合成法により作製し、それを代謝物標品として用いることにより酵素活性をLC-MS/MSにより測定した。アルデヒドオキシダーゼの還元反応を活性化させるN-メチルニコチンアミド存在下、アルデヒドオキシダーゼが局在するヒト肝臓サイトゾルおよびヒトアルデヒドオキシダーゼ発現系においてクロナゼパム、ニルタミド、フルタミド、フルニトラゼパム、ニメスリド、ニメタゼパムの6種のニトロ基含有医薬品が還元された。一方、アゼルニジピン、メトロニダゾール、ニフェジピン、ニモジピン、トルカポンは還元反応を受けなかった。ニトラゼパムおよびダントロレンを含め、アルデヒドオキシダーゼにより還元反応を受ける医薬品はニトロ基のパラ位に電子供与基が存在している特徴が共通して認められた。また、アルデヒドオキシダーゼにより還元反応を受ける医薬品は共通して肝障害が副作用として報告されているものであった。以上の結果より、アルデヒドオキシダーゼの基質とならないようにニトロ基含有医薬品を創薬することで、毒性発現を免れることができる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
様々なニトロ基含有医薬品の還元酵素活性を絶対定量することにより測定し、アルデヒドオキシダーゼの基質特異性を明らかにした。これは医薬品毒性発現の解明へ着実に進んでいるものと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
アルデヒドオキシダーゼにより還元反応を受ける医薬品は、共通して副作用として肝障害が報告されていた。この還元反応が毒性発現に結びつくことを実験学的に証明する必要がある。また、還元反応による医薬品毒性について、アルデヒドオキシダーゼにのみ着目するのではなく、他の酵素の関与も考える必要がある。医薬品毒性評価系の構築、および他の酵素の関与の可能性を視野に入れて解析を進める。
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