2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of mechanisms underlying different glucocorticoid responses of drug-metabolizing enzymes, SULT1E1 and CYP3A7, in human fetal liver cells
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16K08368
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
大森 栄 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 教授 (70169069)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山折 大 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 准教授 (40360218)
吉成 浩一 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (60343399)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ヒト胎児肝細胞 / 糖質コルチコイド / SULT1E1 / CYP3A7 / 発現調節因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究はヒト胎児肝（HFL）細胞におけるSULT1E1およびCYP3A7の糖質コルチコイドに対する応答性の差異に関わる機構を明らかにすることを目的とし、以下の解析を行った。
デキサメタゾン（DEX）はSULT1E1とCYP3A7の発現をグルココルチコイド受容体（GR）を介して誘導することが示されたが、各種GRの発現パターンでは両遺伝子の応答性の差異を説明できなかった。そこで、エピジェネティックな機構によって制御されているか否かを検討した結果、両遺伝子ともDNAのメチル化およびクロマチンの構造変化では糖質コルチコイド応答性の差異を説明できなかった。
次に、SULT1E1およびCYP3A7遺伝子の糖質コルチコイド応答性の差異に関わる発現調節因子を探索するため、DEX処理したHFL細胞を用いてDNAマイクロアレイによる発現解析を行った。その結果、SULT1E1のDEX応答性と相関する候補遺伝子として、APCDD1、INHBB、LAMA3、METTL7A、SAA1、SERPINA3、FRMD5、HBEGF、LIFなど34遺伝子が見出された。また、CYP3A7のDEX応答性と相関する候補遺伝子として、FOXO1、GPM6B、INHA、IP6K3、TSC22D3、ANGPTL1、AFP、ASF1B、E2F1など41遺伝子が見出された。これらのうち、上記18遺伝子の発現をリアルタイムPCR法により定量解析した結果、SAA1はSULT1E1のDEX応答性と負の相関を示した。また、FOXO1はCYP3A7のDEX応答性と正の相関を、AFP、ASF1BおよびE2F1はCYP3A7のDEX応答性と負の相関を示した。
今後、SULT1E1の糖質コルチコイド応答性におけるSAA1の役割と、CYP3A7の糖質コルチコイド応答性におけるFOXO1、ASF1B、E2F1の役割について解析していく必要がある。
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