2016 Fiscal Year Research-status Report
免疫チェックポイント阻害薬のPK/PD評価系構築と個別化治療への応用
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16K08369
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
岩本 卓也 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (30447867)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥田 真弘 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (70252426)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 免疫チェックポイント阻害薬 / バイオマーカー / 個別化医療 / PK/PD / ニボルマブ / ペムブロリズマブ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、免疫チェックポイント阻害薬の薬物動態および作用部位であるエフェクターTリンパ球のとの相互作用を解析し、治療効果と関連するPK/PD指標を同定することで、良好な適応患者の選別と免疫チェックポイント阻害剤の投与量の適正化による治療効果の向上に貢献する成果を得ることを目的としている。本年度は、免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブについて、肺がん患者を対象とした臨床研究「PD-1阻害薬の薬理作用に関連する免疫学的因子の探索研究」の研究計画を立て、患者説明書、同意書を整備し、11月2日付けで三重大学医学部研究倫理委員会の承認（No.3062）を得た。また、ペムブロリズマブの肺がん患者への国内承認を受け、ペムブロリズマブ使用患者についても研究対象とする変更申請を行い、3月23日に同委員会での承認を得た。ニボルマブ、ペムブロリズマブの血清中濃度の測定については、特異抗体を用いたELISA法にて測定系を確立した。同時に、ニボルマブ、ペムブロリズマブに対する自己抗体の産生についても測定系を確立した。また、エフェクターTリンパ球の反応性については、ニボルマブとCD8陽性Tリンパ球との結合量の定量、CD8陽性Tリンパ球が内包するIFN-γおよびTNF-αの定量系を確立した。現在、ペムブロリズマブとCD8陽性Tリンパ球との結合量の定量系の作製および、抗PD-1抗体薬の治療ターゲットとして最近注目されている、Tリンパ球の膜蛋白CD28の定量系について検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成28年度の研究実施計画予定の通り、抗PD-1抗体薬であるニボルマブ、ペムブロリズマブの血清中濃度測定系、エフェクターTリンパ球の活性化評価系の構築が順調に進んだ。また、研究倫理委員会の承認も得ており、次年度の臨床研究開始に向け着実に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成28年度に構築した抗PD-1抗体薬の血清中濃度の測定系、エフェクターTリンパ球の活性化の評価系を用いて臨床研究を開始する。三重大学医学部附属病院にて抗PD-1抗体薬の投与を受ける肺がん患者のうち、本研究の趣旨に賛同し、文書による同意を得た患者を対象とする。患者データは、年齢、性別、Performance Status、病期、腎・肝機能検査値、併用薬、有害事象の情報を収集する。さらに、PD-L1の発現量の情報についても収集する。
抗PD-1抗体薬の血清中濃度は、初回投与後から2 回目投与までの血中濃度時間曲線下面積
（AUC）、2 回目投与以降のトラフ値にて評価する。初回投与後のAUC は、2 回目投与までの複数の血清中濃度から、静脈内投与の2-コンパートメントモデルを用いて解析する。また、分布容積、消失半減期、全身クリアランスについても算出する。
抗PD-1抗体薬投与前の血液検体を用いて、エフェクターTリンパ球と抗PD-1薬との結合量、Tリンパ球に発現するCD28、内包するIFN-γ、TNF-αの基底レベルを確認する。そして、治療後のそれらの指標の変化について確認する。
治療効果判定は、連携研究者である臨床医が実施し、RECISTに準じて治療開始4 週以降
の最良総合効果にて評価する。有害事象は、連携研究者である臨床医及び研究協力者である薬剤師が実施し、有害事象共通用語規準v4.0 にしたがって重症度を判定する。
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