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2016 Fiscal Year Research-status Report

プロドラッグ変換酵素の臓器特異的発現と代謝モデル細胞系の構築

Research Project

Project/Area Number 16K08378
Research InstitutionChiba Institute of Science

Principal Investigator

細川 正清  千葉科学大学, 薬学部, 教授 (70181500)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywordsカルボキシルエステラーゼ / プロドラッグ / PON / アトルバスタチン / ヒト肝ミクロソーム / ヒト小腸ミクロソーム
Outline of Annual Research Achievements

これまで、プロドラッグについて、酵素の性質を踏まえて設計した例はあまりなかったので、本研究にいては、アトルバスタチンのカルボン酸部位をエステル化するモデル化合物として設計を試みた。まず始めに直鎖脂肪酸エステルを合成し、基質特異性についてヒト小腸(HIM)および肝(HLM)ミクロソームを用いて調べた。その結果、炭素鎖長に比例してHLMでは活性が低下し、HIMでは活性が上昇する傾向が示された。その他の脂肪族エステルについてはアリルエステルとベンジルエステル, i-プロピルエステルとシクロヘキシルエステルの結果から、立体的にかさ高いエステルにおいて加水分解活性が低いことが判った。また, t-ブチルエステルtBuはほとんど加水分解されなかった.一方, ラクトン体においても, 本条件下では加水分解がほとんどされなかった.この構造からparaoxonase (PON) により代謝活性化を受ける可能性が考えられた。さらに脂肪族エステルの電子密度の違いについて比較を行ったところ、エチルエステルEtからTFEエステルTFE, i-プロピルエステルiPrからHFPエステルHFPへと, ハロゲンを有している化合物の方は, HLM, HIM存在下共に, 加水分解活性が上昇していることが判明した。すなわち, 化学的に脱離能の高い置換基は, 酵素的にも活性が高い結果になると考えられ、プロドラッグを設計する場合、構造依存的だけでなく, 電子密度の違いも考慮する必要性が示された。この他、データは示さないが芳香族エステルに関しても電子密度の違いを調べたところ、電子密度の低下に伴い代謝活性可能が上昇することなどが明らかと成った。現在、50近くのプロドラッグを合成し、構造活性相関についてCES1AおよびCES2Aの発現系を用いて調べているが、上述した傾向は保持している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度は、主にカルボキシルエステラーゼで代謝活性化されるプロドラッグの設計と合成に力を入れたため、アリルアミドデアセチラーゼ、ブチリルコリンエステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼやパラオクソナーゼに関する研究が遅れてしまった。

Strategy for Future Research Activity

今年度実施したアトルバスタチンのモデルプロドラッグの一部がが、アリルアミドデアセチラーゼ、ブチリルコリンエステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼやパラオクソナーゼ等の基質になる可能性が示唆されたので、今後とも研究を一層推進させてプロドラッグの設計に関する基本的な知見を得る予定である。

  • Research Products

    (10 results)

All 2017 2016

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] Functional analysis of carboxylesterase in human induced pluripotent stem cell-derived enterocytes.2017

    • Author(s)
      Kabeya T, Matsumura W, Iwao T, Hosokawa M, Matsunaga T
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 486 Pages: 143-148

    • DOI

      oi: 10.1016/j.bbrc.2017.03.014.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Virtual Clinical Studies to Examine the Probability Distribution of the AUC at Target Tissues Using Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling: Application to Analyses of the Effect of Genetic Polymorphism of Enzymes and Transporters on Irinotecan Induced Side Effects.2017

    • Author(s)
      Toshimoto K, Tomaru A, Hosokawa M, Sugiyama Y.
    • Journal Title

      Pharm Res

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      doi: 10.1007/s11095-017-2153-z

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis and evaluation of atorvastatin esters as prodrugs metabolically activated by human carboxylesterases.2016

    • Author(s)
      Mizoi K, Takahashi M, Haba M, Hosokawa M.
    • Journal Title

      Bioorg Med Chem Lett

      Volume: 26 Pages: 921-923

    • DOI

      doi: 10.1016/j.bmcl.2015.12.069.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ヒトiPS細胞由来腸管上皮細胞におけるカルボキシルエステラーゼの機能解析2017

    • Author(s)
      壁谷和樹、松村若菜、岩尾岳洋、細川正清、松永民秀
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2017-03-25 – 2017-03-27
  • [Presentation] カルボキシルエステラーゼにより代謝活性化されるアトルバスタチンプロドラッグの設計2017

    • Author(s)
      堺早知子、溝井健太、高橋正人、巾正美、細川正清
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2017-03-25 – 2017-03-27
  • [Presentation] Investigation of substrate specificity for carboxylesterase using ester derivatives of atorvastatin2016

    • Author(s)
      Masato Takahashi, Kenta Mizoi, Masami Haba, Masakiyo Hosokawa
    • Organizer
      31st JSSX Annual Meeting, Matsumoto, 2016
    • Place of Presentation
      松本
    • Year and Date
      2016-10-13 – 2016-10-15
  • [Presentation] Development of Caco-2 cells carrying the human small intestine-type carboxylesterase expression profike as a new tool for ester-containing drug absorption studies2016

    • Author(s)
      Yuma Ishizaki, Tomomi Furihata, Ohura Kayoko, Teruko Imai, Masakiyo Hosokawa, Hidetaka Akita, Kan,Chiba
    • Organizer
      31st JSSX Annual Meeting, Matsumoto, 2016
    • Place of Presentation
      松本
    • Year and Date
      2016-10-13 – 2016-10-15
  • [Book] 薬学領域の病原微生物学・感染症学・化学療法学 第3版2016

    • Author(s)
      細川正清
    • Total Pages
      407ページ/本人担当部分P318-324
    • Publisher
      廣川書店
  • [Book] コンパス生物薬剤学改訂第二版(編集:岩城正宏、伊藤智夫)2016

    • Author(s)
      細川正清
    • Total Pages
      264ページ/本人担当部分P91-P131
    • Publisher
      南江堂
  • [Book] スタンダード薬学シリーズII第6巻医療薬学IV 薬の生体内運命2016

    • Author(s)
      細川正清
    • Total Pages
      195ページ/本人担当部分P71-P98
    • Publisher
      東京化学同人

URL: 

Published: 2018-01-16  

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