2017 Fiscal Year Research-status Report
ヒト肝および腎フラビン含有酸素添加酵素の薬物相互作用を考慮した医薬品体内動態予測
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16K08380
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90307075)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | フラビン含有酸素添加酵素 / FMO |
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| Outline of Annual Research Achievements |
フラビン含有酸素添加酵素（FMO）は化学物質、食品由来成分および医薬品などの窒素および硫黄原子の酸化反応を触媒する。ヒトFMOの分子種は成人肝に多く発現するFMO3と胎児肝または成人腎に発現するFMO1が存在する。近年、FMO3 が代謝消失にかかわる医薬品が報告および上市されている。これら分子種の発現には年齢差、臓器差さらに動物種差が存在する。ヒト肝FMO3 に関する薬物代謝消失や薬物相互作用の情報は増えつつあるが、FMO が医薬品の全身における消失に影響するか否かの情報は十分ではない。そこで本研究では、ヒトおよび動物の生体内薬物酸化におけるFMO3 の寄与を検討するため、ヒト肝移植および非移植マウスにトリメチルアミンd9体を経口投与し、基質とトリメチルアミンN-酸化体の血中濃度を測定し、簡素な生理学的薬物動態（PBPK）モデル手法でトリメチルアミンのヒト血中濃度推移の予測を試みた。さらに、ラット血中トリメチルアミン動態から簡易PBPKモデル手法よりヒト血中濃度推移の予測も試みた。比較すると、ラットはトリメチルアミンの代謝が低く、ヒトとの乖離があった。ヒト肝移植マウスにおけるトリメチルアミンd9体のN-酸化体血中動態特性から、コントロールマウスに比較してヒト肝移植マウスは高いN-酸化体生成が認められた。近年、生体内のトリメチルアミンN-酸化体が動脈硬化症の進展に関係するとした報告があることから、これらのPBPKモデルは日常化におけるトリメチルアミン摂取と血中トリメチルアミンN-酸化体濃度との関係を予測するのに有用であると推察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ラット血中トリメチルアミン動態から簡易PBPKモデル手法を用いてヒト血中濃度推移の予測を行った。さらにin vivoでの薬物相互作用の検討を行う条件整備のためにヒト肝移植マウスにおけるFMO3基質の血中濃度推移、および簡易PBPK モデル手法による薬物動態パラメータが得られた。さらにin vitroのデータと合わせ、FMO1とFMO3の統合的な検討を行うための準備が整ったと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒトFMOの基質として化学物質、食品由来成分および幅広い医薬品が知られている。ヒトFMO1およびFMO3分子種の発現には年齢差、臓器差さらに動物種差が存在する。さらに、ヒトおよび動物の生体内薬物酸化におけるFMO1 とFMO3 の寄与ならびにヒトFMO1およびFMO3の薬物相互作用の検討をin vivo で行うためにヒト肝移植マウスにFMO基質であるベンジダミンおよびメチマゾール、スリンダクスルフィド、トリメチルアミンなどのFMO基質を同時投与し血中濃度推移を測定することを試みる。これらのデータから、FMO基質の相互作用ヒト血中濃度シミュレーションが可能か、検討を行う。
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| Causes of Carryover |
理由:FMO発現プラスミドのシークエンスを行う予定であったが、一部次年度に行うこととした。
使用計画:FMO発現プラスミドのシークエンスを行う予定である。
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