新規パーキンソン病進行抑制薬開発の非臨床POC試験

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K08389
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 田崎 嘉一 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60374807)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 神山 直也 旭川医科大学, 医学部, 助教 (20431398) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 新規パーキンソン病治療薬 / オキシカム系NSAIDs / 神経細胞死

Outline of Annual Research Achievements

昨年度にマウスのパーキンソン病モデル系で問題となっていた神経毒MPTPによる急性毒性（ドパミン神経とは関連のない突然死）は、マウスの週齢や体重、MPTP投与のタイミングを変更すること、またMPTPの試薬製造業者を変更しより純度の高い試薬を使うことにより、急性の死亡を回避できるようになった。それにより安定したモデル作製ができるようになり、行動薬理学的評価や生化学的評価（脳線条体と黒質におけるドパミンとその代謝物の濃度測定、Western blotによる中脳におけるtyrosine hydroxylase（TH)量）ができるようになった。現在は、最も重要な評価系である免疫組織学的評価系（THを染色することにより脳黒質のドパミン神経細胞数を数える系）の条件設定を検討中である。神経毒のMPTP投与については、30mg/kgを1日1回5日間投与する系とした。投与開始後1週間と2週間でどちらの方が組織学的評価に適しているか検討を行っている。また、その後、メロキシカムの評価を行う予定である。MPTP投与後1週間の組織切片においては、黒質のドパミン神経細胞が減少しているのが確認できているが、どの切片を何枚評価に用いるかを検討している。
メカニズム解明については、細胞系において検討しており、これまでに分かっているメロキシカムの神経細胞死抑制に関連するPI3K/Akt経路の活性保持作用に連動するいくつかの分子の関与が明らかとなっている。現在、詳細について検討を行うと同時に関連特許取得の準備中である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

前述のように、昨年度、神経毒MPTPによる急性毒性が多くのマウスに出てしまい安定した系を構築するための条件検討に時間を要した。この問題については既にクリアしているので、今後はさらに解析を加速させていく。

Strategy for Future Research Activity

これまでの計画通り、引き続き免疫組織学的評価系の構築を続け、合わせてメロキシカムの評価を行う。また、メカニズム解明については、神経細胞死抑制作用に関連し、PI3k/Akt経路にも関わる分子について、更なる検討を進めて行く。

Causes of Carryover

前述のように実験の進行がやや遅れたため使用額が予定よりわずかに減少した。