2016 Fiscal Year Research-status Report
薬剤性末梢神経障害の軽減を目的とした時間薬物療法の応用
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16K08395
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
藤 秀人 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (90346809)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 時間薬理 / Cisplatin / プレガバリン / Oxaliplatin / Paclitaxel |
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| Outline of Annual Research Achievements |
試験1：Cisplatinの末梢神経障害に及ぼす投薬タイミングの影響：Cisplatinの投薬時刻を考慮することで、末梢神経障害の重症化を遅延できる可能性を明らかにした。この要因として、神経修復因子やアポトーシス、フリーラジカル関連因子など種々の因子について、継続的に研究を実施している。また、この末梢神経障害のうち、痛覚過敏反応に対しては、プレガバリンが有効であることを明らかにした。プレガバリン投薬により、Cisplatin誘発の痛覚過敏は抑制された。しかしながら、投薬を休止すると、過敏反応は再現されるため、プレガバリンの神経障害の抑制は痛覚作用部位への一時的な作用によるものであり、神経修復などによる改善ではないと考えられた。
試験2：Oxaliplatinの末梢神経障害に及ぼす投薬タイミングの影響：Oxaliplatinの投薬時刻を考慮することで、冷感過敏反応は改善できることが明らかになった。また、この原因因子として、主代謝物としてPt(DACH)Cl2とoxalateの2種を同様に評価したところ、oxalateが冷感過敏反応の日内変動に影響を及ぼしているものと考えられた。冷感に関与する温度受容体として、低温領域ではTRPA1やTRPM8が関与する。現在、これらの阻害剤とOxaliplatinの併用実験を実施しており、投薬初期におけるOxaliplatinの薬理作用の違いには、TRPA1が関与することを明らかにした。
試験3：Paclitaxelの末梢神経障害に及ぼす投薬タイミングの影響：Paclitaxelを複数の投薬時刻に投薬すると、神経障害が強く現れる時刻がみいだされた。現在、再現性実験を実施している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
平成28年度では、CisplatinとOxaliplatinについて研究を進める予定であった。実際には、Paclitaxelに関しても研究を開始することができた。Cisplatinについては、BMC Cancer 16：756, 2016に、その成果を掲載し、プレガバリンとの併用に関する研究についても、論文投稿後、reviceによる再投稿の状態であり、非常に順調に実験が進んでいる。
また、Oxaliplatinについても、予定よりも早く原因因子の探索に着手できている。これらの研究の進行から、平成29年度から実施予定であったPaclitaxelを用いた基礎研究を行い、Paclitaxelにおいても時間薬理学的手法によって神経障害を改善できる可能性を示すことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度は、Cisplatinの投薬時刻の違いによる末梢神経障害の程度の差異に関わる影響因子の同定を試みる。さらに、プレガバリンに変わる神経障害改善薬として、バルプロ酸の有用性を評価する。Oxaliplatinについても、投薬時刻の違いによる末梢神経障害の程度の差異に関わる影響因子の同定を試みる。Paclitaxelについては、神経障害が投薬時刻の違いによって再現性良く発生するのかを明らかにしつつ、その原因因子の探索を試みる。
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