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2016 Fiscal Year Research-status Report

薬剤性肺線維症の分子メカニズムの解明とゲノム薬理学的解析の統合的研究

Research Project

Project/Area Number 16K08401
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

山本 和宏  神戸大学, 医学部附属病院, 薬剤師 (30610349)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords間質性肺炎 / 分子標的治療薬 / EMT / mTOR
Outline of Annual Research Achievements

mTOR阻害薬エベロリムス(EV)による間質性肺疾患発症メカニズムの分子生物学的解明を目的とし、組織線維化の代表的なメカニズムである上皮間葉転換(EMT)に着目して、EMTの中心的制御因子であるTGF-βとEVの誘導するEMTとの関連性について基礎的検討を行った。ヒト肺胞基底上皮腺癌(A549)細胞を用いてEV長期曝露細胞(A549/EV 細胞)を樹立した。EMTマーカーおよびシグナル因子の変動はWestern blot法にて、TGF-βのmRNAの発現量はリアルタイムPCR法にて、細胞外分泌量はELISA法にてそれぞれ評価した。また、A549/EVを樹立する際にEVとTGF-β中和抗体を共存させた細胞(A549/EV+NA)も同様の方法により樹立した。A549/EV細胞はA549細胞と比較して、上皮系マーカーであるE-cadherinの発現低下ならびに間葉系マーカーであるVimentinの発現上昇を認めたことから、EMTの誘導が確認された。また、A549/EV細胞におけるTGF-βの細胞外分泌量はA549細胞と比較して2.9倍に上昇した。しかし、A549/EV+NA細胞のEMT index (Vimentin/E-cadherin)は、A549細胞の3.5倍であり、TGF-β中和抗体の存在下でもEMTの亢進を示した。また、A549/EV細胞にTGF-β受容体阻害薬であるSB431542を処置した場合のEMT indexはA549/EV細胞と比較して顕著な差を認めなかった。以上の結果より、EVによる肺組織の線維化のメカニズムにTGF-βの寄与は低い可能性が考えられた。
また、遺伝子多型と薬剤性間質性肺炎の発症との関連を検討するための臨床試験については、症例数を担保するため多施設共同研究を開始し、患者登録を行なっている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画通り、薬剤性肺疾患の基礎的なメカニズムの検討を進めている。mTOR阻害薬の長期曝露細胞を樹立し、EMT誘導モデルとなることを確認した。そして、mTOR阻害薬の誘導するEMTにおいて、EMTの中心的な誘導因子であるTGF-βの寄与が低いことを明らかにしており、さらにシグナル伝達因子依存的なメカニズムの解明を進めている。現在、mTOR阻害薬の長期曝露細胞を用いてマイクロアレイ解析を行い、mRNA発現量の変化を解析している。メカニズム解析については当初の計画より進行していると考える。しかしながら、当初はmTOR阻害薬とEGFR阻害薬の両薬剤についてメカニズム解析を実施する予定としていたが、研究を実施する体制の都合上、薬剤はmTOR阻害薬に限定して進めているため、当初の計画以上に進展しているとは評価できない。以上より、おおむね順調に進展しているとした。
臨床研究の患者登録は順次進めている。単施設の臨床研究から多施設共同研究へ変更したため、他施設の進捗も本研究の進捗に重要な影響を及ぼす。当院施設患者に対しては目標症例数近くまで登録が進んでいるが、多施設共同研究のため、他施設の進捗が大きく影響する。一部施設では目標症例数を達成しており、随時、代表施設として研究進捗を管理するとともに解析を進める予定である。臨床研究においても患者登録を推進しているのはmTOR阻害薬使用患者であり、EGFR阻害薬は単施設で行う予定である。
上記の内容を包括的に評価し、おおむね順調に進展しているとした。

Strategy for Future Research Activity

薬剤性肺疾患の基礎的なメカニズムの解明については、研究体制の変化により、実験量が減少する。これをふまえ、外部委託が可能な検討項目については可能な限り外部委託により実施し、さらに、基礎的検討が可能な研究室との共同研究を拡大することも視野に入れ、実験量を担保することとする。また、マイクロアレイ解析に重点を置き、今後の効率的な研究スキームの設計のために、詳細な解析を行う。上記の内容について相談応需体制を整備することも重要である。EMT関連についての相談は近隣大学のネットワークを活用することで行い、マイクロアレイ解析については、現在、当薬剤部と共同研究契約を締結している化粧品企業、医薬基盤研究所等の専門部門に対して相談することとする。
研究により得られた成果を効率的に業績とするために、本学連携創造本部と緻密な連携体制を構築し、知財の獲得に尽力する。

Causes of Carryover

研究の実施体制の変化から、基礎的検討の実験量が減少したことが大きく影響していると考える。詳細な条件検討の削減や予備的検討を縮小したにもかかわらず、実験のデータを蓄積することについては問題なくできているため、効率的に研究を進めることには成功している。さらに、抗体製品の安価な購入や実験器具の科研費以外での調達もわずかながら影響している。また、情報収集のための学会出張についても別の予算が付与されたことから、本助成金により旅費を支出する必要がなくなったことも寄与している。

Expenditure Plan for Carryover Budget

上述の理由により、部内の体制のみでは実験量が担保できない可能性がある。外部委託により実施可能な項目については、可能な限り外部委託業者に実験を委託するため、前年度より支払いが大幅に増額することが見込まれる。また、臨床研究を単施設から多施設共同研究へ変更したことから、次年度は多施設共同研究の施設訪問・サンプル回収が必要となり、旅費を申請することが予想される。以上より、当初の計画よりも外部委託費用、旅費が増額されることが見込まれることから、未使用額が使用されない可能性は低い。

  • Research Products

    (12 results)

All 2017 2016

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] シグナル伝達因子に起因する間質性肺炎発症メカニズム2017

    • Author(s)
      山本和宏、中川勉、矢野育子、平井みどり
    • Journal Title

      別冊Bio Clinica

      Volume: 6 Pages: 121~125

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Potentially inappropriate medications in elderly Japanese patients: effects of pharmacists' assessment and intervention based on Screening Tool of Older Persons' Potentially Inappropriate Prescriptions criteria ver.2.2017

    • Author(s)
      Kimura T, Ogura F, Yamamoto K, Uda A, Nishioka T, Kume M, Makimoto H, Yano I, Hirai M
    • Journal Title

      J Clin Pharm Ther.

      Volume: 42 Pages: 209-214

    • DOI

      10.1111/jcpt.12496

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 「薬剤師外来」における薬学的処方介入とその評価2017

    • Author(s)
      栗村朋子,山本和宏,池田剛久,橋本正良,西岡達也,久米学,槇本博雄,矢野育子,平井みどり
    • Journal Title

      医療薬学

      Volume: 43 Pages: 169-175

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ゾピクロン錠とエスゾピクロン錠の苦味比較(第2報)‐ランダム化二重盲検クロスオーバー試験‐2017

    • Author(s)
      宇田篤史, 大澤史宜, 山本和宏, 四宮一昭, 平野剛, 平井みどり
    • Journal Title

      日本病院薬剤師会雑誌

      Volume: 53 Pages: 192-196

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 腎細胞癌患者のスニチニブ治療効果に及ぼす組織STAT3発現の影響2017

    • Author(s)
      山本和宏,劉兵,原琢人,渡邉愛未,西岡達也,久米学,槇本博雄,中川勉,矢野育子,三宅秀明,藤澤正人,平井みどり
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2017-03-25 – 2017-03-27
  • [Presentation] エベロリムスによる間質性肺疾患発症メカニズムにおけるTGF-βの関与2017

    • Author(s)
      穐原裕奈,山本和宏,渡邉愛未,七里博章,中川勉,濱口常男,矢野育子,平井みどり
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2017-03-25 – 2017-03-27
  • [Presentation] エルロチニブによる皮膚障害におけるアクアポリン3の発現変動2017

    • Author(s)
      小野ひとみ,山本和宏,七里博章,渡邉愛未,中川勉,矢野育子,尾藤利憲,錦織千佳子,平井みどり
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2017-03-25 – 2017-03-27
  • [Presentation] mTOR阻害薬によるトリグリセリド合成亢進作用におけるACAA2の役割2017

    • Author(s)
      渡邉愛未,山本和宏,中川勉,矢野育子,平井みどり
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2017-03-25 – 2017-03-27
  • [Presentation] Association of Single Nucleotide Polymorphisms in STAT3, ABCB1, and ABCG2 with Stomatitis in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated with Sunitinib: A Retrospective Analysis in Japanese Patients2017

    • Author(s)
      Watanabe A, Yamamoto K, Ioroi T, Hirata S, Harada K, Miyake H, Fujisawa M, Nakagawa T, Yano I, Hirai M
    • Organizer
      The 5th International Symposium of Training Plan for Oncology Professionals
    • Place of Presentation
      Osaka
    • Year and Date
      2017-03-11 – 2017-03-12
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 遺伝子情報を実践的に活用するための連携体制の構築に向けた動向と課題2016

    • Author(s)
      山本和宏
    • Organizer
      第26回日本医療薬学会年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2016-09-17 – 2016-09-19
    • Invited
  • [Presentation] 奨励賞受賞講演:腎細胞がんに対する分子標的治療薬の有効性・副作用予測因子に関する研究2016

    • Author(s)
      山本和宏
    • Organizer
      第26回日本医療薬学会年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2016-09-17 – 2016-09-19
    • Invited
  • [Presentation] 分子標的治療薬の適正使用に向けた現場実践型研究の推進 -病院薬剤師の挑戦と責務-2016

    • Author(s)
      山本和宏
    • Organizer
      日本病院薬剤師会東北ブロック第6回学術大会
    • Place of Presentation
      福島
    • Year and Date
      2016-05-21 – 2016-05-22
    • Invited

URL: 

Published: 2018-01-16  

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