Development of individualization drug therapy for mycophenolate mofechil focused on the DNA methylation of UGT (UDP- glucuronosyltransferase) 1A8

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K08402
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 須野 学 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (20621189)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大谷 真二 岡山大学, 大学病院, 助教 (10770779) ; 永坂 岳司 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30452569) ; 有吉 範高 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00243957)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: メチル化DNA / UGT1A8 / ミコフェノール酸モフェチル / 免疫抑制薬

Outline of Annual Research Achievements

肺移植患者7例を対象に，末梢血サンプルから遺伝子を抽出し，UDP-glucuronosyltransferase 1A8 (UGT1A8)遺伝子におけるメチル化レベル判定を試みた。すなわち移植前日に患者末梢血より採取し抽出したDNA に対し，バイサルファイト処理を行い，これをテンプレートとし，UGT1A8遺伝子5'フランキング領域のCpG部位におけるメチル化を検出した。ミコフェノール酸(MPA)血中濃度はLC-MSMS法を用いて測定し，得られた薬物動態パラメーターをUGT1A8メチル化別に比較検討した。UGT1A8遺伝子の5'フランキング領域におけるCpG部位は，転写開始部位を+1として -228，-50，-10，+33，+56の5箇所に存在することを明らかにした。検出したUGT1A8メチル化についてQUMAを用いて解析したところ，メチル化率は94.3％であった。7例中5例は，これら-228，-50，-10，+33，+56すべてメチル化されており，残り2例は，-228が非メチル化であった。これらUGT1A8遺伝子メチル化とミコフェノール酸モフェチル投与量/体重補正MPAトラフ血中濃度(ng/mL/mg/kg)を比較したところ，メチル化5例では48.3±11.5に対し，-228非メチル化2例では31.5±6.8と有意に低かった。UGT1A8非メチル化を有している場合，遺伝子発現に寄与をし，その結果，ミコフェノール酸モフェチル投与量/体重補正MPAトラフ血中濃度の低下につながったと考えられる。今後は，リアルタイムPCR等の追加研究を行い，UGT1A8遺伝子メチル化による遺伝子発現量を追求する。