2017 Fiscal Year Research-status Report
臨床における白金系抗がん剤の神経障害に対する漢方薬の副作用回避に関する研究
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16K08411
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| Research Institution | International University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
山田 治美 国際医療福祉大学, 薬学部, 教授 (70433620)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | オキサリプラチン / 抹消神経障害 / 牛車腎気丸 / 冷感受容体 / 白金系抗がん剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、臨床における白金系抗がん剤の神経障害の発症にかかわる因子探索と神経障害に対する漢方薬および生薬成分の副作用回避に着目し、研究成果の臨床へのデータのフィードバックに向けて研究を進めている。本研究は、①白金系抗がん剤による冷感知覚過敏が主な症状とする抹消神経障害（PN）発症因子解析と、冷感受容体の遺伝子発現とPN発症との関連性の解析、②PNに対する牛車腎気丸の投与時期の最適化、③PN抑制効果を示す生薬成分の絞り込み、の3つを主として企画しており、平成29年度においては、①、②について精査した。
研究項目①については、国際医療福祉大学倫理審査の承認を受け、現在健常ボランティアより得られた口腔内細胞サンプルからのTRPM8、TRPA1 遺伝子発現を確認できるか否かについて、採取方法やPCR条件について検討を進めている。また、共同研究施設である国際医療福祉大学三田病院において、白金系抗がん剤を含む化学療法施行患者の臨床データを収集し、PN発症に関与する因子についても探索を進めている。本成果として、白金系抗がん剤のオキサリプラチン（L-OHP）の使用患者において、初回投与量が多い場合、有意に急性PNが出現する頻度が高いことを示すことができた。本成果は、今後冷感受容器の発現パターン解析を行う際の患者選択に、有用な情報になると確信している。
次に研究項目②については、冷感受容体のひとつであるTRPM8 mRNAの発現が報告されているLNCap細胞を用いて、L-OHPの添加によるTRPM8 mRNAの発現の変動が確認できるか検討を進め、同時にL-OHPの添加濃度による生存率を確認する。その後、牛車腎気丸を投与することで、TRPM8 mRNA発現に対し何らかの影響があるかを確認する。本検討が終了次第、ラットDRG 初代培養細胞を用い、牛車腎気丸の投与時期の最適化について展開する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
平成29年度の研究の進行状況についてやや遅れていると判断する要因の一つとして、健常ボランティアの獲得が遅れていることが挙げられる。本研究では健常ボランティアより得られる口腔内細胞のTRPM8、TRPA1 遺伝子発現を確認できるか否かが重要項目の一つであり、サンプル自体が得られていないことが理由である。ただし、採取されたサンプルのPCR条件についてはすでに検討を進めており、サンプルが得られた際には直ちにその挙動を検討することが可能と考える。また、白金系抗がん剤のオキサリプラチンを含む化学療法施行患者の臨床データから、オキサリプラチンの初回投与量が多い場合、急性の末梢神経障害が低投与量の患者と比較して有意に発症の割合が多いことを示しており、研究としては進展していると判断している。
やや遅れていると判断する要因として、研究項目②についてラットDRG 初代培養細胞での検討が進行していない点を考慮している。ただし、本項目については、代替しうる細胞としてLNCap細胞を選択し、さらRT-PCR条件等の検討を既に実施している。そのため、これら条件検討が終了次第、当初目論んでいた検討に着手できる段階となっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度は、ラット脊椎後根神経節細胞（DRG）および冷感受容体発現細胞のLNCapを用い、オキサリプラチン誘発性末梢神経障害に対する牛車腎気丸の投与時期の最適化について検討を進める。以前の検討では、牛車腎気丸はオキサリプラチン投与前に摂取させた場合、その末梢神経障害抑制効果が認められている。そこで、オキサリプラチンおよび牛車腎気丸を暴露させるタイミングについて、検討を加える。また、オキサリプラチン誘発性末梢神経障害発症にかかる関連要因について、国際医療福祉大学三田病院と連携して引き続き調査をおこなう。
本研究は昨年度より採択された研究課題であり、国際医療福祉大学薬学部、国際医療福祉大学病院および国際医療福祉大学三田病院との連携により実施されるものである。今年度、本研究について一定の成果が得られたことから、研究連携者である薬学部講師 加藤芳徳および三田病院 薬剤部長 中村裕義と共に、第27回日本医療薬学会年会にて学術発表を行った。発表当日は本ポスター発表に対して多数の質問者が訪れ、本研究に対する社会的関心が高いことが伺われた。
今後の方針として、研究項目②牛車腎気丸の投与時期の最適化について、ラットDRG 初代培養細胞のみでなく、種々の他の培養細胞において、白金系抗がん剤による変動が確認できるか検討を進めている。現在、ヒト細胞でTRPM8、TRPA1 遺伝子の発現が確認されているLNCap細胞において検討を進めている。
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| Causes of Carryover |
今後の方針として、研究項目②牛車腎気丸の投与時期の最適化について、ラットDRG 初代培養細胞のみでなく、種々の他の培養細胞において、白金系抗がん剤による変動が確認できるか検討を進めている。現在、ヒト細胞でTRPM8、TRPA1 遺伝子の発現が確認されているLNCap細胞において検討を進めているが、今後、強制発現株（Bisys社）の購入を予定している。これにより、TRPM8、TRPA1 遺伝子のRT-PCR条件について検討を進める予定である。本検討が終了次第、ラットDRG 初代培養細胞を用い、牛車腎気丸の投与時期の最適化について展開する。従って、当該年度に購入しなかった強制発現株（Bisys社）およびラットDRG 初代培養細胞の購入を計画している。
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