2017 Fiscal Year Research-status Report
腎移植における免疫抑制療法への導入を目的としたビタミンK2の薬効解析
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16K08414
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
杉山 健太郎 東京薬科大学, 薬学部, 准教授 (50574745)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 腎移植患者 / ビタミンK2 / 適応外使用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
初年度は、本助成を受け健常者と透析患者における末梢血単核細胞(PBMC)を対象にビタミンK1(VK1)およびビタミンK2(VK2)の増殖抑制作用、サイトカイン定量試験、制御性T細胞(Treg)率測定試験を行った。その結果、健常者と透析患者に対してVK2がいずれもほぼ同等な薬効を持つことを明らかにした。これらの結果から、VK2が腎移植患者に対して、副作用の頻度の高い免疫抑制薬を離脱若しくは減量させる一助となる薬物になり得ることを示唆した。しかしながらVK2が臨床で応用されるためには、PBMCのマイトゲン応答性増殖に対する効果以外にも、免疫能に対する作用をより詳細に確認する必要があると考えられた。
昨年度は、共同研究施設として横浜警友会けいゆう病院(けいゆう病院)の腎臓内科と薬剤部の協力により透析患者の活性化PBMCにおけるMitogen-activated protein kinase(MAPK)活性試験を行い、VK2がシグナル伝達経路を介した免疫能に及ぼす影響について検討について着手した。具体的には、健常人と透析患者PBMCの増殖能に対してVK2がMAPK活性試験の各シグナル伝達経路であるPhospho-p44/42 MAPK、Phospho-p38 MAPK、Mek1、Phospho-Mek1/2、SAPK/JNKそしてPhospho-SAPK/JNKの6種類について反応性があるか検討を行った。さらに反応性のある個々のシグナルに対してVK2が濃度依存的に有意な減少が認められるかについても検討し、VK2がPhospho-p44/42 MAPK、Mek1、そしてSAPK/JNKを阻害してPBMC増殖を抑制することを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
透析患者のPBMCを対象として、VK1とVK2の作用を、免疫抑制薬の感受性試験、サイトカイン定量試験、および制御性T細胞(Treg)率測定試験により検討し、不足されたデータを補い論文投稿の準備までに到達した。
健常人と透析患者のPBMCの増殖能に対してVK2がMAPK活性試験の各シグナル伝達経路であるPhospho-p44/42 MAPK、Phospho-p38 MAPK、Mek1、Phospho-Mek1/2、SAPK/JNKそしてPhospho-SAPK/JNKの反応性について更に症例数を増加させ検討を行っている。その結果、Phospho-p44/42 MAPK、Mek1、そしてSAPK/JNKについて濃度依存的にVK2に反応性があり、個々のシグナルに対して有意に減少させることについても更に検討を加えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本助成を受け、本年度は、健常人と透析患者のPBMCの増殖能に対してVK2がMAPK活性試験の各シグナル伝達経路であるPhospho-p44/42 MAPK、Phospho-p38 MAPK、Mek1、Phospho-Mek1/2、SAPK/JNKそしてPhospho-SAPK/JNKの反応性について更に詳細な検討を行う予定である。
腎移植における免疫抑制療法では、多剤併用療法が導入されている。拒絶反応は、減少傾向にあるが日和見感染症やステロイド性の骨粗鬆症が問題となっている。そこで我々は最終的に薬物併用時における薬効評価を行う必要があると考えた。我々は薬物併用を模したコンビネーションの感受性測定を確立させている(1)。本研究では、最終的に骨粗鬆症に適応を持つVK2とステロイドのコンビネーション感受性測定を遂行することにより薬効評価を行い様々な副作用を軽減させステロイド減量を達成させるための基礎的なデータを収集することを目標としている。VK2感受性は、健常人、透析患者共に個人差が少ない。そのため我々が開発したコンビネーション感受性測定の原則に従ってVK2をある一定濃度添加させた上でステロイド感受性を測定する。そしてステロイド単剤の感受性を健常者と透析患者の比較検討を行いVK2がステロイドの作用に影響を与えるか検討を行う予定である。
(1) 杉山健太郎 他 移植 40; 533-538,2005
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