2017 Fiscal Year Research-status Report
肺MAC症治療におけるクラリスロマイシンとフルオロキロン系抗菌薬の薬物相互作用
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16K08416
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
青山 隆夫 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (60262028)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肺MAC症 / クロリスロマイシン / リファンピシン / レボフロキサシン / 薬物相互作用 / MDR1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺MAC症には、主薬のクラリスロマイシン（CAM）にリファンピシン（RFP）とエタンブトール（EB）を加えた3剤併用療法が推奨されているが、副作用が発現した時にキノロン系抗菌薬を併用することがある。しかし、本研究室の臨床研究では、レボフロキサシン（LVFX）併用群の喀痰中菌陰性化率は低下することが示された。CAMおよびLVFXは小腸や肺に発現する薬物トランスポーターであるMDR1の基質であり、両剤併用でMDR1において拮抗し、小腸では薬物の腸管管腔から血管への膜透過性に、肺では肺組織からMAC菌の病巣である気道上皮被覆液への膜透過性に変化が生じ、ELF側へ移行する薬物量が減少すると考えた。
絶食ICR系雄性マウスにCAM（25 mg/kg）とLVFX（25 mg/kg）を単独または併用経口投与後に血液、気管支肺胞洗浄液（BALF）および肺組織を採取し、各生体試料中のCAM濃度とLVFX濃度をLC/MS/MS法により測定した。また、血漿およびBALF中尿素窒素濃度でBALF中CAMとLVFX濃度を補正し、ELF中薬物濃度を算出した。
併用群の血漿中CAMの平均CmaxおよびAUCは0.8ug/mLと2.5ug・hr/mLであり、CAM単独群（1.2ug/mL、2.4ug・hr/mL）との有意差は見られなかった。肺組織のCmaxも両群間で差は認められず（単独群：19.5ug/g、併用群：17.1ug/g）、ELFにおいても同様であった。また、AUCの肺組織/血漿比は単独群25.5と併用群27.2でほぼ同じであり、CAMの肺移行性にLVFXは影響しないと考える。同様に、LVFXの体内動態に対してCAMの影響はなかった。両薬物間の相互作用にMDR1が関与する可能性は低いと考えられた。臨床においては、RFPを継続投与しており、MDR1が誘導されて高発現しており、その影響も考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
マウスにおいて、クラリスロマイシン（CAM）とレボフロキサシン（LVFX）を併用した場合に、血中濃度と肺組織、ELF中濃度に影響は見られなかった。しかし、臨床においてRFPを服用する肺MAC症患者は、リファンピシン（RFP）によってMDR1が誘導され、LVFXの阻害作用が現れやすい条件下であった可能性が考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
リファンピシン（RFP）反復投与によりMDR1発現レベルを上昇させたマウスにおける2剤の相互作用を検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
1000円以下であり、丁度に調整できなかったことが理由でであり、次年度の予算と合わせて使用する予定である。
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