Association between brain malformations of neurodevelopmental psychiatric disorders and PGE2-EP1 signaling

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K08421
• Research Institution: Meijo University
• Principal Investigator: 野田 幸裕 名城大学, 薬学部, 教授 (90397464)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉見 陽 名城大学, 薬学部, 助教 (00637671)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 統合失調症 / 神経発達障害仮説 / プロスタグランジンE2 / フェンシクリジン / リンパ芽球様細胞株 / 行動解析 / 遺伝子発現解析

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、神経発達障害仮説に基づいた精神疾患の発症機序の解明を目的として、精神疾患発症や病態に関与する環境的要因を負荷した精神疾患モデルマウスにおける精神機能を行動学的・神経化学的・分子遺伝学的に検討した。
精神行動異常の脆弱性因子として同定したプロスタグランジンE2を新生仔期のマウスに投与し、免疫応答異常を誘発させた成体期（35と70日齢）のマウスにおける表現型とその分子基盤を検討した。その結果、35日齢ではなく、70日齢では情動性や認知機能障害に関わる精神行動異常が認められた。35日齢では前頭前皮質における高カリウム誘発性グルタミン酸遊離能が低下していた。前頭前皮質と海馬の網羅的遺伝子発現解析において、35日齢では細胞骨格や樹状突起発達の調節など、70日齢では不安行動および細胞接着などに関連する遺伝子の発現変化が認められた。したがって、新生仔期プロスタグランジンE2投与マウスでは、脳発達の臨界期・感受性期にグルタミン酸作動性神経系の機能異常を含む神経発達障害を来し、成熟期に認められる精神行動異常に対する脆弱性を形成すると推察される。統合失調症のリンパ芽球様細胞株と統合失調症様行動障害を示すフェンシクリジン投与マウスの血液および前頭前皮質の網羅的遺伝子発現解析において、中枢神経機能やエピジェネティック制御に関連する遺伝子の発現変化が認められた。
以上の結果から、中枢神経の発達早期に精神疾患の発症脆弱性因子を曝露することにより、神経可塑性に関連する遺伝子やタンパク質の発現変化が生じること、グルタミン酸作動性神経伝達の異常を来すことが明らかとなった。これらはエピジェネティックな遺伝子発現制御を受けている可能性があり、脳形態変化や脳成熟後の精神行動異常の発現に寄与する可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Acute administration of ketamine attenuates the impairment of social behaviors induced by social defeat stress exposure as juveniles via activation of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors Neuropharmacology (2019)
  • Author(s): Sho Hasegawa, Akira Yoshimi, Akihiro Mouri, Yoji Uchida, Hirotake Hida, Masayoshi Mishina, Kiyofumi Yamada, Norio Ozaki, Toshitaka Nabeshima, Yukihiro Noda
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 148 Pages: 107-116
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2018.12.020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Juvenile social defeat stress exposure persistently impairs social behaviors and neurogenesis (2018)
  • Author(s): Akihiro Mouri, Mayu Ukai, Mizuki Uchida, Sho Hasegawa, Masayuki Taniguchi, Takahiro Ito, Hirotake Hida, Akira Yoshimi, Kiyofumi Yamada, Shohko Kunimoto, Norio Ozaki, Toshitaka Nabeshima, Yukihiro Noda
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 133 Pages: 23-37
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2018.01.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dysfunction of serotonergic and dopaminergic neuronal systems in the antidepressant-resistant impairment of social behaviors induced by social defeat stress exposure as juvenile (2018)
  • Author(s): Sho Hasegawa, Yuriko Miyake, Akira Yoshimi, Akihiro Mouri, Hirotake Hida, Kiyofumi Yamada, Norio Ozaki, Toshitaka Nabeshima, Yukihiro Noda
  • Journal Title: Int J Neuropsychopharmacol Volume: 21 Pages: 837-846
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyy038
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential effects of physical activity and sleep duration on cognitive function in young adults (2018)
  • Author(s): Kazuko Kato, Kunihiro Iwamoto, Naoko Kawano, Yukihiro Noda, Norio Ozaki, Akiko Noda
  • Journal Title: J Sport Health Sci Volume: 7 Pages: 227-236
  • DOI: 10.1016/j.jshs.2017.01.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative analyses of copy-number variation in autism spectrum disorder and schizophrenia reveal etiological overlap and biological insights (2018)
  • Author(s): Itaru Kushima, Branko Aleksic, Masahiro Nakatochi, Teppei Shimamura, Takashi Okada, Yota Uno, Mako Morikawa, Kanako Ishizuka, Tomoko Shiino, Hiroki Kimura, Yuko Arioka, Akira Yoshimi, et al.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 24 Pages: 2838-2856
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.08.022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Single-cell trajectory analysis of human homogenous neurons carrying a rare RELN variant Transl Psychiatry (2018)
  • Author(s): Yuko Arioka, Emiko Shishido, Hisako Kubo, Itaru Kushima, Akira Yoshimi, Hiroki Kimura, Kanako Ishizuka, Branko Aleksic, Takuji Maeda, Mitsuru Ishikawa, Naoko Kuzumaki, Hideyuki Okano, Daisuke Mori, Norio Ozaki
  • Journal Title: Transl Psychiatry Volume: 8 Pages: 129
  • DOI: 10.1038/s41398-018-0177-8
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 口腔内慢性疼痛患者における血中ユビキチン化セロトニントランスポーターとノルアドレナリントランスポーターの発現変化 (2018)
  • Author(s): 林 千裕、吉見 陽、毛利彰宏、柳本佳南、中村真理子、徳倉達也、木村宏之、岩本邦弘、伊藤幹子、栗田賢一、尾崎紀夫、鍋島俊隆、野田幸裕
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2018／第26回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [Presentation] 治療抵抗性ストレスモデルマウスの脳と血液を用いた網羅的遺伝子発現解析による診断・治療ターゲット分子の探索 (2018)
  • Author(s): 村川依代、吉見 陽、長谷川 章、内田美月、肥田裕丈、野田幸裕
  • Organizer: 第64回日本薬学会東海支部総会・大会
• [Presentation] The perinatal mice administered prostaglandin E2 develop psychobehavioral and neuronal impairments in adults (2018)
  • Author(s): Hirotake Hida, Akihiro Mouri, Kentaro Mori, Saori Takeuchi, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada, Norio Ozaki, Tomoyuki Furuyashiki, Shuh Narumiya, Yukihiro Noda
  • Organizer: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nicotine modulates depression-like behaviors via regulating nAChR/Akt signaling in stressed mice (2018)
  • Author(s): Mizuki Uchida, Akimi Kuwana, Rina Mizoguchi, Norio Ozaki, Akira Yoshimi, Yukihiro Noda
  • Organizer: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 統合失調症様モデルマウスにおける精神行動に与えるニコチン連続投与の影響 (2018)
  • Author(s): 添田光輝、山田將玖郎、高須光平、吉見 陽、北垣伸治、久島 周、尾崎紀夫、野田幸裕
  • Organizer: 第53回日本アルコール・アディクション医学会学術総会
• [Presentation] 統合失調症様モデルマウスにおける社会的認知行動の評価 (2018)
  • Author(s): 磯村優希、竹内佐織、肥田裕丈、内田美月、武藤利奈、内田美月、伊藤貴博、北垣伸治、吉見 陽、野田幸裕
  • Organizer: 第2回日本精神薬学会総会・学術集会
• [Presentation] グルタミン酸トランスポーター（GLAST）と認知機能の関連 (2018)
  • Author(s): 内田美月、肥田裕丈、長谷川章、北垣伸治、尾崎紀夫、相田知海、田中光一、吉見 陽、野田幸裕
  • Organizer: 第2回日本精神薬学会総会・学術集会
• [Presentation] プロテオーム解析による統合失調症の末梢バイオマーカーの探索と臨床応用性の検証 (2018)
  • Author(s): 吉見 陽、山田清文、尾崎紀夫、野田幸裕
  • Organizer: 第2回日本精神薬学会総会・学術集会
• [Presentation] 幼若期社会的敗北ストレス負荷による治療抵抗性の社会性行動障害におけるモノアミン作動性神経系の機能異常 (2018)
  • Author(s): 長谷川章、三宅裕里子、吉見 陽、毛利彰宏、肥田裕丈、山田清文、尾崎紀夫、鍋島俊隆、野田幸裕
  • Organizer: 第2回日本精神薬学会総会・学術集会
• [Presentation] うつ病患者のリンパ芽球様細胞株および治療抵抗性ストレスモデルマウスの脳と血液の検体種横断的な網羅的遺伝子発現解析による診断・治療ターゲット分子の探索 (2018)
  • Author(s): 村川依代、吉見 陽、長谷川章、内田美月、肥田裕丈、尾崎紀夫、野田幸裕
  • Organizer: 第2回日本精神薬学会総会・学術集会
• [Presentation] 統合失調症様モデルマウスの社会性行動障害に対するブロナンセリンの作用：ドパミンD3受容体の関与 (2018)
  • Author(s): 肥田裕丈、竹内佐織、内田美月、成瀬 亮、吉見 陽、北垣伸治、尾崎紀夫、野田幸裕
  • Organizer: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [Presentation] ストレス負荷による社会性行動障害の発現におけるプロテインキナーゼCによるセロトニン伝達制御機構 (2018)
  • Author(s): 平松愉加、伊藤貴博、内田美月、肥田裕丈、吉見 陽、尾崎紀夫、野田幸裕
  • Organizer: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [Presentation] 情動・認知機能におけるグリア誘導性ニューロン移動関連分子のアストロタクチン2の役割 (2018)
  • Author(s): 伊藤貴博、平松愉加、内田美月、桒名涼美、村川依代、今見由貴、友松典子、肥田裕丈、吉見 陽、久島 周、尾崎紀夫、田中光一、相田海知、野田幸裕
  • Organizer: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [Presentation] 周産期や幼若期の環境的要因暴露により惹起される精神行動異常におけるprostaglandin E2の関与 (2018)
  • Author(s): 高須光平、肥田裕丈、武藤利奈、山田清文、尾崎紀夫、吉見 陽、野田幸裕
  • Organizer: 第134回日本薬理学会 近畿部会
• [Presentation] Involvement of glutamate receptors in the impairment of social behaviors induced by social defeat stress exposure as juveniles (2018)
  • Author(s): Mikio Yoshida, Sho Hasegawa, Akira Yoshimi, Akihiro Mouri, Yoji Uchida, Hirotake Hida, Masayoshi Mishina, Kiyofumi Yamada, Norio Ozaki, Toshitaka Nabeshima, Yukihiro Noda
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] Developmental mechanism of psychiatric disorders: psychobehavioral impairment according to neurodevelopmental abnormalities (2018)
  • Author(s): Yukihiro Noda
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] Involvement of nicotinic acetylcholine receptor-signaling in the impairment of social behavior in the stressed mice (2018)
  • Author(s): Mizuki Uchida, Akimi Kuwana, Rina Mizoguchi, Erika Ota, Norio Ozaki, Akira Yoshimi, Yukihiro Noda
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会