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2016 Fiscal Year Research-status Report

慢性閉塞性肺疾患による脳ペリサイトを起点とした血液脳関門病変化と薬剤中枢性副作用

Research Project

Project/Area Number 16K08429
Research InstitutionFukuoka University

Principal Investigator

片岡 泰文  福岡大学, 薬学部, 教授 (70136513)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 道具 伸也  福岡大学, 薬学部, 准教授 (60399186)
高田 芙友子  福岡大学, 薬学部, 助教 (70412575)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords脳ペリサイト / 慢性閉塞性肺疾患 / Serum amyloid A / ケモカイン / 血液脳関門
Outline of Annual Research Achievements

慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者は、情動障害・認知機能障害などの中枢性合併症が易発症である。本申請者は、重症COPDモデル動物で血液脳関門(BBB)障害が発現することを突き止めた。このBBB機能低下は、脳神経障害および薬剤に対する脳脆弱化・中枢性副作用易発症の起因となる。本研究では、BBBを「COPD病態感受性機関」として捉え、COPDによる血液中serum amyloid A (SAA)とlipoxin A4の変動及びこれらの受容体であるALX/FPR(formyl peptide receptor) を介した脳ペリサイトの応答に着眼し、COPD病態進行に連動したBBB障害機構を明らかにする。これを基盤として、COPDの中枢性合併症・薬剤中枢性副作用の発現機序とその防御法を追究する。
本年度は脳ペリサイトのSAAに対する応答性を明らかにするため、human SAAを6時間処理したヒト脳ペリサイトの遺伝子発現変動を、マイクロアレイを用いて網羅的に解析した。SAA処理によってケモカイン類(CCL26, CCL20, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CCL2, CXCL6, CXCL8)およびcholecystokininの発現量が著しく上昇していた。また、IL-6, ICAM-1およびVEGFも増加していた。一方、SAAおよびlipoxin A4の受容体であるALX/FPR発現量に著明な変動は認められなかった。これらのSAAによって発現量が増加した分子群は、BBB機能低下を誘発する因子を多く含み、COPD病態下での脳ペリサイトのSAA応答によるBBB機能障害発現に寄与することが推察される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

脳ペリサイトのSAA応答性を明らかにし、この応答の結果としてBBB機能障害発現に関わる候補分子を挙げることができた点で、順調に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

SAA鼻腔内投与によるCOPD安定期・増悪期反復モデル動物を作製し、本モデル動物の神経症状・行動異常およびBBB機能障害発現(低脳移行性医薬品の脳移行増加)に、本年度に同定した候補分子が関与するかを明らかにしていく。また、これと並行して、脳ペリサイトのALX/FPRを介したSAAおよびLXA4応答によるBBB障害および修復について検討する。

  • Research Products

    (3 results)

All 2017 2016

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Role of thrombin-PAR1-PKCθ/δ axis in brain pericytes in thrombin-induced MMP-9 production and blood-brain barrier dysfunction in vitro.2017

    • Author(s)
      Machida T, Dohgu S, Takata F, Matsumoto J, Kimura I, Koga M, Nakamoto K, Yamauchi A, Kataoka Y.
    • Journal Title

      Neuroscience

      Volume: 350 Pages: 146-157

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The role of pericytes in the TNF-a-mediated brain inflammation2016

    • Author(s)
      Fuyuko Takata-Tsuji, Shinya Dohgu, Junichi Matsumoto, Ikuya Kimura, Atsushi Yamauchi, Yasufumi Kataoka
    • Organizer
      Joint Franco-Italian-Swiss multinational meeting on blood-brain interfaces
    • Place of Presentation
      Lyon France
    • Year and Date
      2016-10-24 – 2016-10-26
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] TNF-a-stimulated brain pericytes activate microglia to induce inflammation at the neurovascular unit2016

    • Author(s)
      Fuyuko Takata-Tsuji, Shinya Dohgu, Junichi Matsumoto, Ikuya Kimura, Atsushi Yamauchi, Yasufumi Kataoka
    • Organizer
      19 th international Symposium on Signal Transduction at the Blood-Brain Barriers
    • Place of Presentation
      Copenhagen Denmark
    • Year and Date
      2016-09-14 – 2016-09-16
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2018-01-16  

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