2018 Fiscal Year Annual Research Report
RET signaling levels control development of the enteric nervous system
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16K08466
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
上坂 敏弘 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (90304451)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | RET / 受容体チロシンキナーゼ / 疾患モデル / 細胞移動 / 神経分化 / 腸管神経系 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
RET(C618F)点変異は 多発性内分泌腫瘍症と関連する変異であり、この点変異を含むヒトRETをノックインしたマウスの表現型を見たところ、ヘテロ接合変異体で、甲状腺C細胞の過形成や、一部腸管ニューロンの増大が認められた。RET(C618F)点変異はチロシンキナーゼの活性化レベルを恒常的に少し高めることから、機能獲得型の表現型であると考えられた。それに対し、RET(C618F)点変異をホモの半分のレベルで発現するマウスでは、腸管神経前駆細胞の移動が滞り、腸管神経系の形成不全を生じる。神経前駆細胞集団の移動先端部では、RETシグナルの下流にあるERKの活性化レベルは通常低く保たれているが、発現量が減少したRET(C618F)点変異マウスでは、ERKが活性化されている細胞が多く見られ、さらにニューロンに分化し始めている細胞が見られた。このことから、発現量低下型のRET(C618F)点変異マウスでは、前駆細胞においてRETの活性化レベルが高められることによってニューロンへの分化が亢進し、そのため細胞移動が滞っていると考えられた。そこで、RET受容体のリガンドである神経栄養因子GDNFの発現を半分にして、RETの活性化を抑えてやると、発現量低下型のRET(C618F)点変異マウスにおける前駆細胞の移動不良が少し改善されたことから、RETシグナルの亢進が原因であることが強く示唆された。RETシグナルの低下は直接的に前駆細胞移動を抑え、未分化性を保つ方向にはたらくが、機能獲得型のRET変異体においては、ニューロン分化が亢進することによって結果として細胞移動不良が生じることが新たに明らかになった。RET(C618F)のような機能獲得型のRET点変異は先天的に腸管神経系の形成不全を呈する患者において報告されており、今回明らかにした機序が発症に寄与している可能性は高いと推察される。
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