2018 Fiscal Year Research-status Report
”慢性炎症性疾患”におけるリンパ球K+チャネル(Kv1.3)の、病的・治療的意義
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16K08484
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
風間 逸郎 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (60593978)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | リンパ球Kv1.3 / 慢性炎症性疾患 / 抗アレルギー薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
電位依存性遅延整流型K+チャネルKv1.3は、胸腺由来Tリンパ球の細胞膜上に多く存在し、その活性がリンパ球の増殖や活性化を促す。これまでの研究により、悪性腫瘍や自己免疫疾患では、癌細胞やリンパ球におけるKv1.3の過剰発現が、病気の発症や進展に大きく関与することが分かっているが、慢性腎臓病（Chronic Kidney Disease; CKD）などの慢性疾患におけるKv1.3の病的意義については明らかにされていない。
本研究ではまず、”末期腎不全の腎臓では、リンパ球Kv1.3の過剰発現により、炎症・線維化が進行する”ことを明らかにするために、末期腎不全モデルラットを作成し、腎臓間質におけるKv1.3や細胞増殖マーカーの発現局在を、分子生物学的手法により解析した。Tリンパ球においては、Kv1.3チャネルを介した外向きのカリウムイオンの移動が細胞内へのカルシウムの流入を引き起こし、Calcineurin pathwayが活性化される。その結果、サイトカインの産生や、リンパ球の増殖が促され、細胞性免疫が賦活化される。CKDでは一般に、病期の進行とともに血液中のサイトカイン濃度が上昇することが知られているが、われわれの研究結果からも、”末期腎不全の腎臓では、リンパ球Kv1.3の過剰発現により、炎症・線維化が進行する”ことが明らかになった。
さらに、電気生理学的実験の結果、スタチン系抗コレステロール薬やCa2+拮抗薬（Benidipine）に加え、日常診療で頻用される抗アレルギー薬（AzelastineやTerfenadine）も、リンパ球Kv1.3電流を強力かつ持続的に阻害した。従ってこれらの薬剤も、リンパ球で過剰発現したKv1.3を標的にして、腎臓局所における炎症性細胞の増殖・活性を抑え、それにより、腎線維化の進行を有意に抑制する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究を遂行することにより、リンパ球Kv1.3が過剰発現した末期腎不全の腎臓に対し、“Kv1.3阻害作用を有する頻用薬”が、実際に腎線維化に対する治療効果を発揮することを明らかにすることができた。さらに電気生理学的実験の結果、スタチン系抗コレステロール薬やCa2+拮抗薬（Benidipine）に加え、日常診療で頻用される抗アレルギー薬（AzelastineやTerfenadine）も、リンパ球Kv1.3電流を強力かつ持続的に阻害した。従ってこれらの薬剤も、リンパ球で過剰発現したKv1.3を標的にして、腎臓局所における炎症性細胞の増殖・活性を抑え、それにより、腎線維化の進行を有意に抑制する可能性が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、いわゆる“慢性炎症性疾患（慢性間質性腎炎や慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患）”についても、疾患モデル動物を作成して同様の解析を行う。そして、これらの病態形成過程にもリンパ球Kv1.3が関与し、Kv1.3阻害薬による治療が有効であることを確かめる。
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| Causes of Carryover |
（理由）次年度使用額は、今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した。
（使用計画）当初の計画通り、平成29年度以降継続している、 “慢性炎症性疾患”におけるリンパ球Kv1.3チャネルの関与、およびKv1.3チャネル阻害薬による治療効果を明らかにする研究の遂行のために使用する予定である。
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[Journal Article] TLR7 agonist attenuates acetylcholine-induced, Ca2+ -dependent ionic currents in swine tracheal submucosal gland cells2018
Author(s)
Gamo S, Tamada T, Murakami K, Muramatsu S, Aritake H, Nara M, Kazama I, Okazaki T, Sugiura H, Ichinose M
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Journal Title
Exp Physiol
Volume: 103
Pages: 1543-1559
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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