2017 Fiscal Year Research-status Report
ノックインマウスを用いたヒト遺伝性心筋症の病態形成メカニズム解明と治療薬の検討
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16K08514
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
杜 成坤 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (90590646)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森本 幸生 国際医療福祉大学, 福岡保健医療学部, 教授 (50202362)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肥大型心筋症 / 拡張型心筋症 / 早期診断 / 心筋トロポニンT / ノックインマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成29年度S179F HCM計画の実施：M-モード心エコー検査により、S179F HCMホモマウスの左心室内腔の縮小は0.5ヶ月齢で発生し、年齢の増加に従って進行する傾向が認められた。S179F HCMホモマウスでは、左心室短軸方向の収縮は異常がないことに対し、左心室長軸方向の収縮が低下することが、1ヶ月齢より発生することが認められた。右心室径/左心室径のratioの増加は3ヶ月齢より発生することが分かった。カラードップラー検査により、左心室拡張機能障害は0.5ヶ月齢では軽度であるが、年齢の増加に従って増悪することが分かった。また、この心筋トロポニンTミスセンス変異S179Fは、このモデルマウスの心筋ミオフィラメントCa2+感受性を増加する結果が得られている。このCa2+感受性の増加に対する代償機構の一つとしては、1ヶ月齢では主にphospholambanリン酸化の減少により、3ヶ月齢ではphospholambanリン酸化とSERCA2a発現量の減少によるものであることが、ウエスタンブロット解析で分かった。
平成29年度ΔK210 DCM計画の実施：このΔK210 DCMマウスは、成熟期において高頻度の突然死、心筋間質線維化、心拡大、両心室収縮機能低下などが認められている。0.5ヶ月齢において、M-モード心エコー解析を行ったところ、ΔK210 DCMマウスは左心室内腔が顕著な増大、中隔厚と自由壁厚が減少、EFの低下など、遺伝子変異量依存的にDCMの特徴が現れていることが明らかにされた。以上のことにより、このDCMマウスはかなり早い時期から心不全を発症することが分かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
DCMマウスに対しては、へテロ同士で繁殖して得たマウスを利用して調べている。ホモマウスの出生確率はもともと低く、しかも死亡率が高い。そのため、研究計画に必要な数になるまで時間がかかり、DCMマウスに対するタンパクレベルの解析がやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度の続きとしては、HCMとDCMマウスに対して、Ca2+ハンドリング及び心肥大・心不全における重要なシグナリングの異常があるかどうかを続けて経時的に調べる予定である。
また、今まで得られた結果にもとづき、有効性が期待される治療薬候補をHCMマウスに投薬し、その予防・治療効果を検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
主に次年度分の消耗品（飼育費を含む）、及び分子レベル解析用の抗体・試薬予算に充てる予定である。
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[Journal Article] Targeted Genome Replacement via Homology-directed Repair in Non-dividing Cardiomyocytes2017
Author(s)
Ishizu T, Higo S, Masumura Y, Kohama Y, Shiba M, Higo T, Shibamoto M, Nakagawa A, Morimoto S, Takashima S, Hikoso S, Sakata Y.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 7
Pages: 9363
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Tissue thrombin is associated with the pathogenesis of dilated cardiomyopathy.2017
Author(s)
Ito K, Hongo K, Date T, Ikegami M, Hano H, Owada M, Morimoto S, Kashiwagi Y, Katoh D, Yoshino T, Yoshii A, Kimura H, Nagoshi T, Kajimura I, Kusakari Y, Akaike T, Minamisawa S, Ogawa K, Minai K, Ogawa T, Kawai M, Yajima J, Matsuo S, Yamane T, Taniguchi I, Morimoto S, Yoshimura M.
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Journal Title
Int J Cardiol.
Volume: 228
Pages: 821-827
DOI
Peer Reviewed
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