Evaluation of cardiac function for DCM and HCM knock-in model mouse during early postnatal development

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K08514
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 杜 成坤 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 研究員 (90590646)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森本 幸生 国際医療福祉大学, 福岡保健医療学部, 教授 (50202362)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 心筋症モデル / 肥大型心筋症 / 早期診断 / 早期治療 / 拡張型心筋症

Outline of Annual Research Achievements

肥大型心筋症（HCM） と拡張型心筋症（DCM） は若年者突然死頻発や重症心不全などが特徴とするので、若年期における早期診断、早期治療は関連する高死亡率を低減させることに重要である。本研究の目的は、幼若期マウスにおける病態形成プロセスの解明を進め、心筋症の早期診断法と早期予防・治療法の開発に繋げることである。
1). 平成30年度S179F HCM計画の実施：ガス麻酔下で体表心電図の検査を行った。その結果、S179Fホモマウスでは、生後1ヶ月齢の若い時期でもQRS異常が認められた。ガス麻酔下でカラードップラーによる左心室拡張機能を評価した。その結果、ホモマウスでは、左心室IVRT（等容弛緩時間）の延長とE/Aの増大が認められ、生後2週齢から左心室拡張機能障害が発生することが明らかになった。また、圧容積ループ（PV loop）検査により、生後1ヶ月齢においても左心室内腔縮小、Tauの増加が認められた。また、左心室錯綜配列と線維化の発生は生後2週齢のホモマウスで既に発生することが分かった。ウエスタンブロット法による左心室タンパクレベルを解析した結果、生後2週齢のホモマウスでは、心肥大が見られなかったものの、イオンチャネルの異常、肥大因子の増加、心筋代謝の異常がすでに心筋内で発生していることが分った。
2). 平成30年度ΔK210 DCM計画の実施：胎児期投与は有益かどうかを検討するため、生理活性ペプチド・グレリン（150mg/kg/day）を、妊娠している親に、妊娠15日目から出産まで、7日間連続投与した。この投与による効果は生後1ヶ月齢の時点で評価した。その結果、この投与はDCMマウスの左心室内腔拡大と心重量増加を抑制できた； また、この投与はDCMマウスの心臓収縮機能不良に対する改善効果が認められた。

Research Products

• [Journal Article] Progressive Decrease in Coronary Vascular Function Associated With Type 2 Diabetic Heart Disease. (2018)
  • Author(s): Katare R, Pearson JT, Lew JK, Wei M, Tsuchimouchi H, Du CK, Zhan DY, Umetani K, Shirai M, Schwenke DO.
  • Journal Title: Front Physiol. Volume: 9 Pages: 1-11
  • DOI: 10.3389/fphys.2018.00696.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Overexpression of heart-specific small subunit of myosin light chain phosphatase results in heart failure and conduction disturbance. (2018)
  • Author(s): Arimura T, Muchir A, Kuwahara M, Morimoto S, Ishikawa T, Du CK, Zhan DY, Nakao S, Machida N, Tanaka R, Yamane Y, Hayashi T, Kimura A.
  • Journal Title: Am J Physiol Heart Circ Physiol. Volume: 314 Pages: H1192-H1202
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00696.2017.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CaMKII-mediated phosphorylation of RyR2 plays a crucial role in aberrant Ca2+ release as an arrhythmogenic substrate in cardiac troponin T-related familial hypertrophic cardiomyopathy. (2018)
  • Author(s): Okuda S, Sufu-Shimizu Y, Kato T, Fukuda M, Nishimura S, Oda T, Kobayashi S, Yamamoto T, Morimoto S, Yano M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 496 Pages: 1250-1256
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.181.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cardiotonic actions of quercetin and its metabolite tamarixetin through a digitalis-like enhancement of Ca2+ transients. (2018)
  • Author(s): Hayamizu K, Morimoto S, Nonaka M, Hoka S, Sasaguri T.
  • Journal Title: Arch Biochem Biophys. Volume: 637 Pages: 40-47
  • DOI: 10.1016/j.abb.2017.11.009.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒト拡張型心筋症ノックインマウスモデルの出生後早期における心機能評価. (2018)
  • Author(s): 杜 成坤、戦 冬雲、森本 幸生、秋山 剛、白井 幹康、Pearson James.
  • Organizer: 第92回 日本薬理学会年会
• [Presentation] Effects of Novel RyR2 Inhibitors on Diseased Hearts. (2018)
  • Author(s): Nagomi Kurebayashi, Takashi Murayama, Mai Tamura, Shuichi Mori, Mari Yuasa-Ishigami, Hiroyuki Kagechika, Junji Suzuki, Kazunori Kanemaru, MasamitsuIino, SachioMorimoto, TakashiSakurai.
  • Organizer: 63rd Annual Meeting of the Biophysical Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Effects of Frequency of Voluntary Exercise on Cardiac Function in Dilated Cardiomyopathy Model Mice (2018)
  • Author(s): Masami Sugihara, Ryo Kakigi, Takashi Murayama, Takashi Miida, Takashi Sakurai, Sachio Morimoto, Nagomi Kurebayashi.
  • Organizer: 63rd Annual Meeting of the Biophysical Society
  • Int'l Joint Research
• [Book] 心不全（第2版）上卷ー最新の基礎・臨床研究の進歩ー 心筋ミオフィラメントCa感受性. (2018)
  • Author(s): 杜 成坤, 森本 幸生
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 日本臨牀社