2016 Fiscal Year Research-status Report
脂肪蓄積による筋と骨のネットワーク破綻メカニズムの解明
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16K08534
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
河尾 直之 近畿大学, 医学部, 講師 (70388510)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梶 博史 近畿大学, 医学部, 教授 (90346255)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | メカニカルストレス / 肥満 / 筋・骨連携 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
超高齢化社会を迎えた本邦において、ロコモティブシンドロームの原因である骨粗鬆症や筋量と筋機能の両方が低下するサルコペニアへの対応が臨床的に喫緊の問題となっている。近年、骨粗鬆症とサルコペニアの病態が、筋内・骨髄内を含む脂肪組織の増加によって悪化することが示唆されており、その機序の解明が強く望まれている。また、筋と骨の相互作用機構が注目されてきたが、その生理的・病態生理的役割は未だ不明である。今回の研究では、脂肪組織が筋組織と骨代謝におよぼす影響とその機序について、メカニカルストレスによって誘導される筋と骨のネットワーク機構の視点から明らかにすることを目的とする。本年度は、高脂肪食を8週間給餌させて肥満を誘導したマウスと通常食を給餌させたコントロールマウスを用いて、3週間の尾部懸垂による後肢のメカニカルストレス免除によって引き起こされる筋量と骨量の変化を検討した。定量的CT解析において、尾部懸垂による脛骨周囲部筋量と脛骨海綿骨密度の低下に肥満は影響を及ぼさなかった。また、ヒラメ筋と腓腹筋において、尾部懸垂によって発現量が変化する筋・骨連携因子をいくつか見い出している。続いて、尾部懸垂を解除することで後肢へのメカニカルストレスの再負荷を行い、筋と骨の回復過程を検討した結果、肥満は再負荷による脛骨周囲部筋量、腓腹筋重量、筋力、脛骨海綿骨密度の回復を促進した。以上より、肥満は後肢免荷による筋量と骨量減少に影響を及ぼさないが、後肢へのメカニカルストレスの再負荷による筋量と骨量の回復を促進することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度の研究計画では本研究課題の最も基本部分である、メカニカルストレスによって誘導される筋と骨の相互作用に寄与する因子を明らかにし、さらに肥満の影響を明らかにすることであった。これまでに、肥満は後肢免荷による筋量と骨量減少を及ぼさないことが示唆されたが、後肢免荷によって影響をうけることが示唆される筋と骨の組織間ネットワーク因子を見出している。さらに、肥満は後肢への再負荷による筋量、骨量の回復を促進させることが示唆され、現在は、筋量と骨量の回復を促進する重要な筋と骨の組織間ネットワーク因子を探索している。従って、本研究課題は当初の研究計画の通りおおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに得られた知見に基づいて、当初の研究計画に沿って以下の方策によって研究を推進する。1）尾部懸垂によって発現量が変化する筋・骨連携因子に関しては、血中濃度を測定した後、変化が得られれば骨代謝に及ぼす影響についてin vitroで詳細に検討する。まず、見出した候補因子について骨髄間質細胞および頭蓋冠由来骨芽細胞を用いて骨芽細胞分化における役割を明らかにする。続いて、マウス骨髄由来単球・マクロファージ系細胞を用いて、破骨細胞形成における役割を明らかにする。骨代謝に影響が見られた因子については、重力負荷や坐骨神経切断モデルなど、メカニカルストレスに関連した他の実験モデルを用いて、生理的・病態生理的役割を明らかにする。2）肥満が後肢へのメカニカルストレスの再負荷による筋量と骨量の回復を促進させるメカニズムについて、脂肪細胞が筋と骨のネットワークにおよす機序に着目して検討する。マウス骨髄細胞、マウス脂肪組織由来間質細胞あるいはマウス線維芽細胞株3T3-L1細胞から分化誘導した脂肪細胞を用いて、マウスから採取した筋芽細胞と共に筋分化培地で培養し、筋分化能におよぼす脂肪細胞の影響を筋分化マーカー発現と筋線維サイズを指標に検討する。同様に、脂肪細胞と骨芽細胞を骨分化培地中で共培養し、骨分化マーカー発現量と石灰化 (アリザリンレッド染色) を検討する。さらに、マウスでの検討で関与が示唆された因子のリコンビナントタンパク、中和抗体、受容体阻害薬の効果を共培養系で検討すると共に、筋芽細胞で産生され骨に作用する候補因子の発現量を検討し、変化が見られればその作用機序を検討する。
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