嗅球オキシトシン細胞における摂食行動への生理的役割の解明

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K08537
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 橋本 弘史 産業医科大学, 医学部, 准教授 (10454935)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: オキシトシン / オキシトシン受容体アンタゴニスト / オキシトシン赤色蛍光遺伝子改変ラット / 孤束核 / 視索上核 / シスプラチン / 室傍核 / Fosタンパク

Outline of Annual Research Achievements

下垂体後葉ホルモンであるオキシトシン(OT)は、これまで子宮収縮および射乳反射を引き起こすホルモンとして知られている。近年、社会行動や摂食行動を調節する因子としても注目され、記憶および情動などの高次脳機能の修飾や摂食に関与することが示唆されている。最近、肥満および自閉症スペクトラム症患者に対し、OTの経鼻投与によりそれらの症状が改善されることが報告された(Maejima et al., 2015; Watanabe et al., 2015)。嗅覚情報は、鼻粘膜上皮に存在する嗅覚受容細胞からの入力により嗅球および脳内へ伝達される。しかし、嗅球OT細胞の生理学的性質および情報伝達機構の詳細は明らかになっていない。本研究では、嗅球におけるOTの生理学的役割および情報伝達機構の特性を、摂食抑制モデルにおいて分子生物学的および電気生理学的手法を用いて明らかにすることを目的とする。初年度（平成２８年度）は、摂食抑制モデルにおける嗅球を含めた中枢内OTの動態変化を検討するために、Wistar系成熟雄ラットおよびOT－mRFP1トランスジェニックラットにシスプラチンを腹腔内投与し、シスプラチン誘発性摂食抑制モデルを作成し、脳内のOTの動態変化の検討を行った。具体的には、免疫組織化学的染色法によって、脳内のFosタンパクの発現およびmRFP1蛍光輝度の変化を調べた。シスプラチン投与により、OT産生部位である視床下部視索上核および室傍核、さらにOT細胞の投射先である延髄孤束核にFosタンパクの著明な発現が認められ、これらの発現はOT受容体拮抗薬の投与により有意に減弱した。OT－mRFP1トランスジェニックラットにおいては、シスプラチン投与により、視床下部視索上核および室傍核、延髄孤束核における蛍光輝度の増加が見られた。今後、嗅球OT細胞における変化を検討する予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

シスプラチン誘発性摂食抑制モデルラットにおいて、オキシトシンの関与が示唆された。ラット嗅球におけるオキシトシン細胞の同定がまだできていない。シスプラチン誘発による摂食抑制作用は比較的小さいので、もう少し強い摂食抑制モデル（例えばコレシストキニン末梢投与誘発性摂食抑制モデル）によるラット嗅球および脳内におけるオキシトシンとの関係を検討し、嗅球におけるバゾプレッシンの生物学的役割および情報伝達機構の特性を調べる予定である。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、Wistar系成熟雄ラットおよびオキシトシン－mRFP1トランスジェニックラットを用いて、摂食抑制モデルにおけるオキシトシンの脳内および嗅球内の変化を検討する。具体的には、Wistar系成熟雄ラットに対し、（１）コレシストキニン末梢投与誘発性摂食抑制モデル（２）拘束ストレス誘発性摂食抑制モデル（３）アポモルフィン誘発性摂食抑制モデルなどを作成し、灌流固定後、脳を摘出し、固定後、抗Fosタンパク抗体もしくは抗ICER抗体を用いて、嗅球のFosタンパクおよびICERタンパクの発現部位(活性化部位)を免疫組織化学的染色法により探索し、比較および検討を行う。また、オキシトシン－mRFP1トランスジェニックラットを用いて、同様に摂食抑制モデルラットを作成し、脳内および嗅球内のmRFP1蛍光輝度の変化を比較および検討を行う。

Research Products

• [Journal Article] Inhibition of ghrelin-induced feeding in rats by pretreatment with a novel dual orexin receptor antagonist (2017)
  • Author(s): So M, Hashimoto H, Saito R, Yamamoto Y, Motojima Y, Ueno H, Sonoda S, Yoshimura M, Maruyama T, Kusuhara K, Ueta Y
  • Journal Title: The journal of physiological sciences : JPS Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1007/s12576-016-0517-5.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effects of central administration of oxytocin-saporin cytotoxin on chronic inflammation and feeding/drinking behaviors in adjuvant arthritic rats (2016)
  • Author(s): Matsuura T, Kawasaki M, Hashimoto H, Yoshimura, M, Motojima Y, Saito R, Ueno H, Maruyama T, Sabanai K, Mori T, Ohnishi H, Sakai A, Ueta Y
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 621 Pages: 104-110
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.04.010.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Possible involvement of the rat hypothalamo-neurohypophysial/-spinal oxytocinergic pathways in acute nociceptive responses (2016)
  • Author(s): Matsuura T, Kawasaki M, Hashimoto H, Yoshimura M, Motojima Y, Saito R, Ueno H, Maruyama T, Ishikura T, Sabanai K, Mori T, Ohnishi H,Onaka T, Sakai A, Ueta Y
  • Journal Title: Journal of Neuroendcrinology Volume: 28(6) Pages: －
  • DOI: 10.1111/jne.12396.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Activation of Nesfatin-1-Containing Neurones in the Hypothalamus and Brainstem by Peripheral Administration of Anorectic Hormones and Suppression of Feeding via Central Nesfatin-1 in Rats (2016)
  • Author(s): Saito R, So M, Motojima Y, Matsuura T, Yoshimura M, Hashimoto H, Yamamoto Y, Kusuhara K, Ueta Y
  • Journal Title: Journal of Neuroendcrinology Volume: 28(9) Pages: －
  • DOI: 10.1111/jne.12400.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effects of peripherally administered cholecystokinin-8 and secretin on feeding/drinking and oxytocin-mRFP1 fluorescence in transgenic rats (2016)
  • Author(s): Motojima Y, Kawasaki M, Matsuura T, Saito R, Yoshimura M, Hashimoto H, Ueno H, Maruyama T, Suzuki H, Ohnishi H, Sakai A, Ueta Y
  • Journal Title: Neurosci Research Volume: 109 Pages: 63-69
  • DOI: 10.1016/j.neures.2016.02.005.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] オキシトシン、オキシトシンアナログの末梢投与およびキスぺプチンの中枢内投与による視床下部・延髄におけるネスファチン－１含有ニューロンの活性化 (2017)
  • Author(s): 齋藤玲子、園田里美、上野啓通、元嶋尉士、吉村充弘、丸山崇、橋本弘史、山本幸代、楠原浩一、上田陽一
  • Organizer: 第94回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松、静岡県浜松市
  • Year and Date: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [Presentation] Activation of central nesfatin-1 neurons after intraperitoneal administration of cisplatin in rats (2016)
  • Author(s): Ueta Y , Yoshimura M , Sonoda S, Maruyama T , Hashimoto H, Uezono Y
  • Organizer: The 75th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] CCK-8,GLP-1およびLeptinのラット末梢投与による摂食抑制作用への中枢性ネスファチン-1含有ニューロンの関与 (2016)
  • Author(s): 齋藤玲子、園田里美、上野啓通、元嶋尉士、吉村充弘、丸山崇、橋本弘史、山本幸代、楠原浩一、上田陽一
  • Organizer: 第34回内分泌代謝学サマーセミナー
  • Place of Presentation: ホテル夢家、福岡県糟屋郡久山町
  • Year and Date: 2016-07-14 – 2016-07-16
• [Presentation] CCK-8,GLP-1およびLeptinのラット末梢投与による摂食抑制作用に対するネスファチン-1アンチセンス脳室内投与の効果 (2016)
  • Author(s): 齋藤玲子、宗まりこ、上野啓通、元嶋尉士、松浦孝紀、吉村充弘、橋本弘史、山本幸代、楠原浩一、上田陽一
  • Organizer: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 国立京都会館、京都府京都市
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-23