2016 Fiscal Year Research-status Report
AT1受容体βアレスチンバイヤスアゴニストの強心作用の解析と小児心不全治療応用
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16K08546
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
柏原 俊英 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (20552334)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 心臓 / 幼若心筋細胞 / アンジオテンシン2 / 強心作用 / カゼインキナーゼ2 / βアレスチン / 心機能 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アンジオテンシンⅡは、成人の心臓では、高血圧、心肥大、心不全などの病態に深く関わる増悪因子として広く知られているが、周産期や小児期などの幼若な心臓では、循環を維持するための重要な調節因子である。研究代表者は近年、マウス新生児の心室筋細胞でアンジオテンシンⅡが、興奮収縮連関の要であるL型Ca2+チャネルを強く活性化させること、これがAT1受容体/βアレスチン2/casein kinase 2α'βを介した経路によること、を見出した。TRV027は、心肥大や心不全を誘発するGq/11経路を抑制しながら、心保護作用を有するβアレスチン経路を活性化させるAT1受容体βアレスチンバイヤスアゴニストである。本研究の目的は、TRV027の幼若心筋での強心作用とその機序を明らかにすることと、幼若期の心不全への治療効果を評価することである。本年度は先ず、アンジオテンシンⅡが、幼若心筋細胞のL型Ca2+チャネルを活性化させる機序の詳細を明らかにした。そして、TRV027が、アンジオテンシンⅡと同じ経路でL型Ca2+チャネルを活性化させるかどうか確認した。その結果、アンジオテンシンⅡとTRV027は、AT1受容体/βアレスチン2/Src tyrosine kinase/p27/casein kinase 2α'βを介してL型Ca2+チャネルを強力に活性化させることが分かった。今後は、TRV027が幼若期の動物で強心作用を発揮すること、幼若期より心不全を呈する拡張型心筋症ノックインマウスの生命予後を改善するかどうかを確認していく。このノックインマウスに関しては、作成者より授受の承諾を得て準備を進めており、近々当施設へ搬入される予定である。本研究により、新しい小児心不全治療のヒントが得られる可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アンジオテンシンⅡが、幼若心筋細胞のL型Ca2+チャネルを活性化させる新しい分子機序を明らかにし、報告することができたため（Kashihara et al. J Physiol. 2017, in press）。具体的には、アンジオテンシンⅡが、AT1受容体/βアレスチン2/Src tyrosine kinase/p27/ casein kinase 2α'βを介してL型Ca2+チャネルを強力に活性化させることを見出した。そして、平成28年度の研究計画にある、TRV027が、アンジオテンシンⅡと同じ経路でL型Ca2+チャネルを活性化させるかどうか確認できたため。具体的には、幼若心筋細胞の特徴を有するマウス心房筋細胞株HL-1において、TRV027はL型Ca2+チャネルの活性を倍増させた。この効果はcasein kinase 2α'サブユニットのノックダウンで有意に抑制された。これより、TRV027は、アンジオテンシンⅡと同じくAT1受容体/βアレスチン2 / casein kinase 2α'βを介してL型Ca2+チャネルを強力に活性化させることが示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は平成29年度以降の実験にある、TRV027が幼若期の動物（マウス、ラット、モルモット）で強心作用を発揮することの確認を、ランゲンドルフ灌流心標本や心エコーを用いた解析で進めていく。続いて、幼若期より心不全を呈する拡張型心筋症ノックインマウスに対するTRV027の治療効果を検討する。このノックインマウスに関しては、作成者より授受の承諾を得て準備を進めており、近々当施設へ搬入される予定である。搬入され次第、交配により実験に必要な個体数を確保する。そして、このマウスに幼若期よりTRV027を投与して生存率・心機能・心筋リモデリングを順次解析していく。本研究より、新しい小児心不全治療のヒントが得られる可能性がある。
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