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2016 Fiscal Year Research-status Report

心筋アセチルコリン産生システム機能亢進による中枢介入機構・効果の検討

Research Project

Project/Area Number 16K08560
Research InstitutionNippon Medical School

Principal Investigator

柿沼 由彦  日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (40233944)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords非神経性コリン作動系(NNCCS) / acetylcholine (ACh) / 抗うつ作用 / 抗不安作用 / 抗ストレス作用 / 抗痙攣作用
Outline of Annual Research Achievements

我々は、非中枢性非神経性心臓コリン作動系 (a non-neuronal cardiac cholinergic system: NNCCS)という心臓のシステムを、世界に先駆けて発見し、これまでその新規生理学的機能について報告してきた。このNNCCSを機能的に亢進させたマウスとして、我々はACh合成酵素であるcholine acetyltransferase (ChAT)を心臓心室筋に特異的に、しかも生後発現させるトランスジェニックマウス(ChAT tg)を近年我々は作製した。このChAT tgを用いて、NNCCSを機能亢進させた場合の中枢神経系(CNS)への影響を解析した。心臓限局的と思われた表現型に加え、NNCCS機能亢進により、抗不安作用(夜間帯行動量の減少)、抗うつ作用(強制水泳試験・尾懸垂試験での無動時間の減少、高架式十字迷路でのオープンアーム滞在時間の増加)、抗ストレス作用(拘束ストレスによる血中corticosterone上昇抑制)、抗痙攣作用が、いずれも野生型マウスと比べて有意に認められた。このことは、NNCCSの亢進が心臓のみではなく、CNSへもその影響を及ぼしていることを示唆している。一方、ChAT tgは、野生型とくらべても、血行動態(収縮期・拡張期血圧、心拍数)および心機能(カテーテル検査による各種心機能パラメーター評価による)いずれもまったく有意差を認めなかった。さらにChAT tgのChAT陽性神経細胞数も、野生型とくらべても差異はなかった。以上より、本表現型は、NNCCS亢進効果からの影響と考えられた。今後、この心臓からCNSへのNNCCSによる影響を及ぼす経路およびその責任因子(または分子)について検討する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定していたよりも、多種多様な表現型が認められ、その一つ一つを解析するのにやや時間はかかってはいるものの、今のところ順調に進行していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

現在、CNSへの影響と思われる各種表現型を惹起する経路とその責任因子について検討中である。多種多様な表現型が実は一つの経路を介して起こっているであろうという仮説のもとに、追加の実験を行っている。今後は、その経路を遮断することで、特異的な表現型が認められなくなるのか、また、その経路に関連する情報伝達系に対する阻害剤が、同様に、表現型の出現を抑制するのかについて検討する予定である。また、CNSの表現型をよりわかりやすく捉えるために、ブレインイメージングにてビジュアライズするための評価方法を検討する。

Causes of Carryover

順調に研究計画は進んだおかげで、15万円ほどの残が生じた。これは、他の研究助成金の使用も当該年度にあったため、そちらも使用していたためである。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度に繰越した分は主に、実験動物用の床敷および餌代として残なく使用する予定である。

  • Research Products

    (13 results)

All 2017 2016 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 3 results) Book (1 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Otago(New Zealand)

    • Country Name
      New Zealand
    • Counterpart Institution
      University of Otago
  • [Journal Article] Letter to the Editor Re: "Reconsidering the role of glial cells in chronic stress-induced dopaminergic neurons loss within the substantia nigra? Friend of foe?" by Ong et al. Brain Behavior and Immunity, 2016.2017

    • Author(s)
      Sugama S, Kakinuma Y.
    • Journal Title

      Brain Behav Immun. 2017

      Volume: 60 Pages: 383-383

    • DOI

      10.1016/j.bbi.2016.11.028.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Non-neuronal cardiac cholinergic system influences CNS via the vagus nerve to acquire a stress-refractory propensity.2016

    • Author(s)
      Oikawa S, Kai Y, Tsuda M, Ohata H, Mano A, Mizoguchi N, Sugama S, Nemoto T, Suzuki K, Kurabayashi A, Muramoto K, Kaneda M, Kakinuma Y.
    • Journal Title

      Clinica Science (London)

      Volume: 130 Pages: 1913~1928

    • DOI

      10.1042/CS20160277.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Donepezil, an acetylcholinesterase inhibitor, attenuates LPS-induced inflammatory response in murine macrophage cell line RAW 264.7 through inhibition of nuclear factor kappa B translocation.2016

    • Author(s)
      Arikawa M, Kakinuma Y, Noguchi T, Todaka H, Sato T.
    • Journal Title

      European J Pharmacology

      Volume: 789 Pages: 17~26

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2016.06.053.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Chronic restraint stress triggers dopaminergic and noradrenergic neurodegeneration: Possible role of chronic stress in the onset of Parkinson's disease.2016

    • Author(s)
      Sugama S, Sekiyama K, Kodama T, Takamatsu Y, Takenouchi T, Hashimoto M, Bruno C, Kakinuma Y.
    • Journal Title

      Brain Behaviour and Immunology

      Volume: 51 Pages: 39-46

    • DOI

      10.1016/j.bbi.2015.08.015.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Loss of dopaminergic neurons occurs in the ventral tegmental area and hypothalamus of rats following chronic stress: Possible pathogenetic loci for depression involved in Parkinson's disease.2016

    • Author(s)
      Sugama S, Kakinuma Y.
    • Journal Title

      Neuroscience Research

      Volume: 111 Pages: 48-55

    • DOI

      10.1016/j.neures.2016.04.008.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Distribution of Corticotrophin-Releasing Factor Type 1 Receptor-Like Immunoreactivity in the Rat Pituitary.2016

    • Author(s)
      Mano-Otagiri A, Nemoto T, Yamauchi N, Kakinuma Y, Shibasaki T.
    • Journal Title

      Journal of Neuroendocrinology

      Volume: 28 Pages: -

    • DOI

      10.1111/jne.12440.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Non-neuronal cardiac cholinergic system induces central anti-stress responses.2017

    • Author(s)
      Kakinuma Y, Oikawa S, Kaki Y, Tsuda M, Ohata H, Mano A, Mizoguchi N, Sugama S, Nemoto T, Suzuki K, Kurabayashi A, Muramoto K, Kaneda M.
    • Organizer
      第94回日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      浜松アクトシティコングレスセンター
    • Year and Date
      2017-03-29 – 2017-03-29
  • [Presentation] A stress-refractory propensity in the CNS is provided by augmented non-neuronal cardiac cholinergic system via the vagus nerve to acquire.2017

    • Author(s)
      Kakinuma Y, Oikawa S, Kaki Y, Tsuda M, Ohata H, Mano A, Mizoguchi N, Sugama S, Nemoto T, Suzuki K, Kurabayashi A, Muramoto K, Kaneda M.
    • Organizer
      第81回日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      石川県立音楽堂他
    • Year and Date
      2017-03-19 – 2017-03-19
  • [Presentation] 心臓自らが作り出すAChとは何か(a non-neuronal cardiac cholinergic system NNCCSの発見)2016

    • Author(s)
      柿沼由彦
    • Organizer
      第4回取手・守谷地区循環器講演会
    • Place of Presentation
      デュープレックスセミナーホテル
    • Year and Date
      2016-11-01 – 2016-11-01
    • Invited
  • [Presentation] a non-neuronal cardiac cholinergic system (NNCCS)のモデルマウス から見えてきたもの2016

    • Author(s)
      柿沼由彦
    • Organizer
      第18回旭川心血管リモデリング研究会学術講演会
    • Place of Presentation
      旭川医科大学
    • Year and Date
      2016-10-14 – 2016-10-14
    • Invited
  • [Presentation] 循環器領域においてa non-neuronal cholinergic systemが意味するもの2016

    • Author(s)
      柿沼由彦
    • Organizer
      長崎循環器疾患連携セミナー
    • Place of Presentation
      長崎ワシントンホテル
    • Year and Date
      2016-08-04 – 2016-08-04
    • Invited
  • [Book] 心臓の力2016

    • Author(s)
      柿沼由彦
    • Total Pages
      221(2017年9月1日 第2刷)
    • Publisher
      講談社(ブルーバックス)

URL: 

Published: 2018-01-16  

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