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2016 Fiscal Year Research-status Report

副作用なくがんの痛みを抑制する新規TREK1活性化薬の開発とその機能解析

Research Project

Project/Area Number 16K08568
Research InstitutionNational Cancer Center Japan

Principal Investigator

宮野 加奈子  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (50597888)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 上園 保仁  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20213340)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
KeywordsTREK1チャネル / オピオイド受容体 / 疼痛
Outline of Annual Research Achievements

現在、満足できる疼痛コントロールができているがん患者は少なく、より効果的な鎮痛薬の開発が求められている。近年、two-pore domain background K+ channelのひとつであるTREK1が痛みのセンサーtransient receptor potential (TRP) channelならびに鎮痛を制御するオピオイド受容体(opioid receptor; OR)を発現する神経の両者に存在し、疼痛経路と鎮痛経路の両方に作用する「Dual modulator」として鎮痛効果を制御することが示唆された。しかしながら、がん性疼痛におけるTRP発現神経ならびにOR発現神経のTREK1の 役割については不明な点が多い。そこで、申請者はがん性疼痛におけるTREK1の役割を解析するとともにTREK1活性化剤の開発を目指す。
当該年度は、TREK1を活性化するOR発現human embryonic kidney 293 cells (HEK293細胞)を作製し、オピオイド製剤をはじめとする既存の鎮痛薬を処置し、CellKey systemを用いた細胞内外の電気抵抗値(impedance)変化、ならびに細胞内cAMP量の変化、ORの細胞膜から細胞質へのインターナリゼーションを指標にOR活性を評価し、各オピオイド製剤がOR活性化を介してそれぞれどのようなシグナルを惹起するのかについて解析した。さらに、これらの結果をまとめ、学会ならびに論文発表を行った。また、TREK1発現HEK293細胞、ならびにORおよびTREK1を共発現するHEK293細胞の作製を行っており、TREK1活性評価系を確立しているところである。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当該年度において得られた結果は、ORおよびTREK1共発現細胞におけるTREK1活性の役割を解析する上で基盤となるデータである。ORおよびTREK1共発現細胞については現在作製中であり、完成までには至っていない。そのため、当該年度の研究計画目標はやや遅れていると考えている。

Strategy for Future Research Activity

来年度以降は、TREK1発現HEK293細胞、ならびにORおよびTREK1共発現HEK293細胞の作製を完了させ、卓上型自動パッチクランプシステムIonFlux 16を用いてTREK1活性評価系を確立させる。さらに、これらのTREK1発現細胞を用いて、既存のオピオイド製剤などによるORを介したTREK1活性を評価、ならびに鎮痛作用を有する漢方薬や生薬、ならびに新規OR活性化化合物などを用いて新規TREK1活性化剤のスクリーニングを行う。スクリーニングした化合物の薬理作用、並びにがん性疼痛に対する鎮痛効果を評価し、新薬の臨床開発に向けて必要な基礎的データを蓄積する予定である。

Causes of Carryover

当研究は平成28~30年度の3年間で行うこととなっている。直接経費の請求額は平成28年度1,300,000円となっていたが、実験の進捗に合せて平成28年度終了までに828,002円を執行し、残りの471,998円を平成29年度に繰り越した。その理由としては、平成28年に計画していた電気生理学実験が平成29年度へ移行したからである。平成29年度は電気生理学実験ならびに当初から計画していた動物実験の両方を行う予定である。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成28年度は、直接経費の請求額1,300,000円と繰り越し分を合せ、以下の予算にて研究を遂行する;物品費:991,998円、旅費:80,000円、その他:700,000円。
平成28年度の研究費は主に上述した研究推進方策を進めるために必要な消耗品や実験動物などの購入(物品費)、ならびに研究成果の対外公表のための出張費、卓上型自動パッチクランプシステムIonFlux 16の借料(その他費)に充当する予定である。

  • Research Products

    (13 results)

All 2017 2016 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (10 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Ignavine: orthosteric enhancer of the µ opioid receptor.2016

    • Author(s)
      Ohbuchi, K., Miyagi, C., Suzuki, Y., Mizuhara, Y., Mizuno, K., Omiya, Y., Yamamoto, M., Warabi, E., Sudo, Y., Yokoyama, A., Miyano, K., Hirokawa, T., Uezono, Y.
    • Journal Title

      Sci. Rep.

      Volume: 6 Pages: 31748

    • DOI

      10.1038/srep31748.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 解熱鎮痛薬Acetaminophenおよびその代謝産物AM404のオピオイド受容体活性に対する効果~がん性疼痛コントロールの向上を目指して~.2017

    • Author(s)
      宮野加奈子、松出知子、大栗宝子、荻野拓海、大道容子、江藤萌子、野中美希、横山徹、白石成二、樋上賀一、藤井秀明、上園保仁.
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎ブリックホール (長崎県長崎市)
    • Year and Date
      2017-03-15 – 2017-03-17
  • [Presentation] 麻酔および緩和ケアで用いられるレミフェンタニルおよびフェンタニルの薬理学的特性解析とその比較.2017

    • Author(s)
      石橋尚人、倉田眞治、大道容子、荻野拓海、大栗宝子、松出知子、江藤萌子、宮野加奈子、野中美希、南浩一郎、藤井秀明、樋上賀一、鮎瀬卓郎、上園保仁.
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎ブリックホール (長崎県長崎市)
    • Year and Date
      2017-03-15 – 2017-03-17
  • [Presentation] ブシ末含有成分であるイグナビンは、オピオイドレセプターに対するアロステリック制御を介して鎮痛効果を発揮する.2017

    • Author(s)
      下堀知香、大渕勝也、水原康晴、鈴木康之、大宮雄司、山本雅浩、宮野加奈子、上園保仁、広川貴次.
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎ブリックホール (長崎県長崎市)
    • Year and Date
      2017-03-15 – 2017-03-17
  • [Presentation] オピオイド耐性に関与するオピオイド受容体インターナリゼーションへのAcetaminophenおよびAM404の効果解析ー可視化Halotag融合オピオイド受容体発現細胞を用いて.2016

    • Author(s)
      大道容子、大栗宝子、川合田恵美、根本悦子、横山明信、宮野加奈子、山川央、松出知子、江藤萌子、佐藤汐莉、平山重人、野中美希、南浩一郎、横山徹、白石成二、長瀬隆弘、藤井秀明、上園保仁.
    • Organizer
      第69回日本薬理学会西南部会
    • Place of Presentation
      松山大学 (愛媛県松山市)
    • Year and Date
      2016-11-26
  • [Presentation] Acetaminophenの有効代謝産物であるAM404の誘導体によるμ、δ、κオピオイド受容体への効果の解析.2016

    • Author(s)
      荻野拓海、上野正義、松出知子、根本悦子、平山重人、横山明信、大栗宝子、川合田恵美、宮野加奈子、江藤萌子、佐藤汐莉、野中美希、白石成二、藤井秀明、上園保仁.
    • Organizer
      第69回日本薬理学会西南部会
    • Place of Presentation
      松山大学 (愛媛県松山市)
    • Year and Date
      2016-11-26
  • [Presentation] がん性疼痛コントロールの向上を目指した解熱鎮痛薬Acetaminophenおよびその代謝産物AM404の薬理作用の解析.2016

    • Author(s)
      宮野加奈子、江藤萌子、野中美希、横山徹、白石成二、上園保仁.
    • Organizer
      第75回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-10-06 – 2016-10-08
  • [Presentation] オピオイド受容体PAMを志向したAM404類縁体の合成研究.2016

    • Author(s)
      上野正義、平山重人、唐木文霞、伊藤謙之介、大栗宝子、松出知子、宮野加奈子、上園保仁、藤井秀明.
    • Organizer
      第60回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      東京大学大学院薬学系研究科山上会館 (東京都文京区)
    • Year and Date
      2016-09-17
  • [Presentation] Acetaminophenおよびその代謝産物AM404の種々のオピオイド受容体作動薬に対する効果の解析ー新規ラベルフリーCellKeyTMアッセイシステムを用いてー.2016

    • Author(s)
      松出知子、根本悦子、横山明信、西村瞳、川合田恵美、佐藤汐莉、江藤萌子、大栗宝子、宮野加奈子、白石成二、平山重人、藤井秀明、上園保仁.
    • Organizer
      第134回日本薬理学会関東部会
    • Place of Presentation
      国際医療福祉大学 (栃木県大田原市)
    • Year and Date
      2016-07-09
  • [Presentation] オピオイド耐性に関与するオピオイド受容体インターナリゼーションへのAcetaminophenおよびAM404の効果解析ー可視化Halotagオピオイド受容体を用いてー.2016

    • Author(s)
      大栗宝子、川合田恵美、根本悦子、石橋尚人、大道容子、宮野加奈子、山川央、平山重人、白石成二、長瀬隆弘、藤井秀明、上園保仁.
    • Organizer
      第134回日本薬理学会関東部会
    • Place of Presentation
      国際医療福祉大学 (栃木県大田原市)
    • Year and Date
      2016-07-09
  • [Presentation] 解熱鎮痛薬アセトアミノフェンおよびその代謝産物AM404は医療用麻薬によるオピオイド受容体活性を増強する.2016

    • Author(s)
      宮野加奈子、松出知子、大栗宝子、南浩一郎、藤井秀明、上園保仁.
    • Organizer
      第129回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      広島県医師会館 (広島県広島市)
    • Year and Date
      2016-06-24
  • [Book] Methods in Pharmacology and Toxicology, Herbal Medicines.2016

    • Author(s)
      Uezono, Y., Miyano, K.
    • Total Pages
      264 (19-36)
    • Publisher
      Springer Science
  • [Remarks] 国立がん研究センター研究所 がん患者病態生理研究分野 ホームページ

    • URL

      http://www.nccri.ncc.go.jp/s014/

URL: 

Published: 2018-01-16  

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