2018 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms of neuronal cell death and chromosome segregation errors induced by defects in JSAP-mediated intracellular transport
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16K08579
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
善岡 克次 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (60200937)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 染色体 / 足場タンパク質 / 細胞分裂 / 細胞死 / マウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
JSAPタンパク質（JSAP1, JSAP2）は分裂・非分裂両細胞の細胞内輸送システムにおいて重要な役割を担うと考えられている。しかし、JSAP機能異常による神経細胞死・染色体分配異常の分子メカニズムについては不明な点が多い。本研究は、JSAPによる細胞内輸送制御の破綻が、どのようにして神経細胞死及び染色体分配異常を引き起こすのか、そのメカニズムを分子レベルで明らかにすることを目的とした。
本研究では、（１）JSAPの欠失が誘導可能な初代培養神経細胞を構築し、JSAP1,JSAP2それぞれ単独、あるいは両者の欠失による軸索輸送障害・神経細胞死の解析、（２）JSAPタンパク質の過剰発現により誘発する染色体分配異常について、ヒト株化細胞でタイムラプス解析、免疫細胞化学的解析、及び分子細胞学的解析、（３）JSAP1,2の欠失が誘導可能なマウス胚性線維芽細胞を用い、JSAP欠失による染色体分配の影響について、上記（２）と同様の解析を行った。
本研究の成果は、以下のように要約できる。（１）JSAP1とJSAP2はキネシン－１依存性の軸索輸送においてオーバーラップした機能をもち、両者を欠失した神経細胞では軸索内でJNK MAPキナーゼの活性が亢進し、活性化JNKが細胞体に逆行性輸送され、その結果、神経細胞死が誘導されることを明らかにした。（２）JSAPは染色体分配に関わる重要な因子であり、JSAP発現亢進による染色体分配異常の誘発は、細胞内輸送制御の破綻に起因することを見出した。（３）JSAPは中心体複製や紡錘体チェックポイントの鍵分子の時空間的制御に関わる新規因子であり、染色体の安定性維持において重要な役割を担う可能性を示した。
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