2018 Fiscal Year Research-status Report
脂質輸送－脂質代謝連関による膜ドメイン機能の制御機構とその腫瘍生物学的意義の解明
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16K08618
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山内 祥生 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任准教授 (00444878)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 脂質代謝 / 細胞内脂質輸送 / コレステロール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞膜ドメインはがん細胞の悪性形質発現に極めて重要な役割を果たしているが、その機能調節機構に関する知見は乏しい。本研究では、脂質輸送と脂質代謝の連関を明らかにするとともに、脂質代謝変化が膜ドメイン機能に与える影響を解析することで、脂質輸送－脂質代謝連関ががんやその他の疾患に及ぼす影響について明らかにすることを目的としている。
昨年度に引き続き、がん細胞等における脂質代謝に関する解析を中心に行った。コレステロール代謝産物である酸化ステロールは、コレステロール恒常性を制御する極めて重要なコレステロール代謝産物である。また、酸化ステロールは膜構造及び膜機能に影響を与えることが報告されている。しかしながら、内因性の酸化ステロールに関する解析報告は少なく、酸化ステロールの産生調節や酸化ステロールががん細胞に与える影響等についてさらに解析を行う必要がある。そこで、内因性の酸化ステロール産生が、がん細胞の悪性形質や脂質代謝に及ぼす影響について検討するため、コレステロールの25位、27位、7位をそれぞれ水酸化するCH25H、CYP27A1、CYP7A1の発現がコレステロール恒常性制御の中心的な転写因子であるSREBP及びLXRの活性に与える影響について解析を行った。その結果、産生される酸化ステロールの種類によって、SREBPやLXRの活性に与える影響が異なることが示された。現在、より詳細な解析を行っている。また、CYP27A1はミトコンドリア内膜に局在する酵素であるが、ミトコンドリア外膜から内膜にコレステロールを輸送するタンパク質StarD1が、27-ヒドロキシコレステロールの産生に重要であることを示唆する結果を得た。
がんや動脈硬化におけるコレステロール代謝や輸送に関する論文を海外研究者と共同で、Frontiers in Endocrinologyに報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
がん細胞におけるSREBP制御機構やコレステロール代謝に関する新しい知見が得られつつあり、来年度は更なる発展が十分に期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
乳癌等のがん細胞では、27-ヒドロキシコレステロールが、がん細胞の悪性形質に関与することが報告されている。コレステロール代謝の中心的な制御因子である酸化ステロールに着目し、個々の酸化ステロールやその産生酵素とがん細胞の悪性形質との連関について、より詳細な検討を実施する。また、ABCトランスポーターや小胞輸送を介した細胞内コレステロール輸送がSREBPの活性を制御する分子機構について解析を進める。
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| Causes of Carryover |
２０１９年度に論文を発表するために必要な研究試薬等の購入や論文投稿に必要な経費として使用する。
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