2018 Fiscal Year Research-status Report
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16K08632
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
槇島 誠 日本大学, 医学部, 教授 (70346146)
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2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ビタミンD受容体 / 肝炎 / Kupffer細胞 / 活性酸素種 / 大腸炎 / ビタミンD誘導体 / 胆汁酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．ビタミンD受容体（VDR）欠損マウスにおけるコンカナバリンA（Con-A）誘導性肝炎の減弱メカニズムをさらに追求した。昨年度までの研究でCon-A誘導性の活性酸素種（ROS）レベルがVDR欠損マウスの血漿及び肝臓で減少していることを見出したが、全肝臓組織及び肝臓単核球におけるROS産生性NADPHオキシダーゼ群の遺伝子発現は低下しておらず、ROS除去酵素SODの発現や還元型グルタチオンの量にも差を認めなかった。これまでの結果から、VDR欠損マウスにおいて、Con-A誘導性肝炎が減弱すること、常在性マクロファージなど免疫細胞における炎症・ROS関連の遺伝子発現以降のROS産生及び貪食能などの機能障害が原因であることを明らかにしたので、研究成果を原著論文にまとめ現在投稿中である。
２．リポポリサッカライド（LPS）、CpD-DNA、及びα-ガラクトシルセラミド（α-GalCer）による肝障害について野生型とVDR欠損マウスで比較した。LPS肝障害において、差が認められなかった。CpF-DNA肝障害は、VDR欠損マウスで軽減傾向にあった。α-GalCerによるサイトカイン産生には差がなかった。α-GalCer投与による知見は、VDR欠損マウスにおけるNKT細胞の機能を示すものとして、Con-A誘導性肝炎についての投稿中の論文に含めた。
３．デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）による大腸炎モデル作成の準備実験を実施した。既報の通り、野生型に比較してVDR欠損マウスではDSS大腸炎が重症化することを確認した。
４．細胞選択的パーシャルVDRアゴニストとして機能するアダマンタン環付加型ビタミンD誘導体の基礎的研究データを原著論文として報告した（Rocio et al., JMC 2018）。
５．VDRリガンドとして作用する活性型ビタミンD3とリトコール酸の腸管部位選択的VDR標的遺伝子誘導作用を原著論文として報告した（Ishizawa et al., IJMS 2018）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１．昨年度までの研究により、VDR欠損マウスは無刺激の状態では肝臓免疫細胞分布に変化を認めないがCon-Aによる肝障害に対し抵抗性を示すこと、ROS産生量の減弱が原因として考えられること、Kupffer細胞または好中球の機能障害が認められることを明らかにした。本年度の研究において、VDRは炎症・ROS関連遺伝子の発現変化ではないメカニズムで、ROS産生に関与することを明らかにした。VDRの常在性Kupffer細胞などの肝免疫細胞での役割を示すことができた。研究成果は、原著論文のreviseを投稿中であり、概ね順調に進展していると判断した。
２．LPS、CpG-DNA、α-GalCer肝炎の実験データを得ることができ、 VDR欠損の影響はCon-A肝炎で最も顕著であることが明らかになった。
３．ビタミンD誘導体やリトコール酸についての基礎的なデータをまとめることができたので、肝炎や大腸炎のモデルへの影響の解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．野生型及びVDR欠損マウスでのDSS大腸炎モデルにおける腸管・肝臓免疫に対する影響の解析を進める。腸管や肝臓、そして脾臓などの免疫組織における炎症メディエーターの発現解析、免疫細胞の解析を実施する。
２．肝炎モデルや大腸炎モデルにおいて、活性型ビタミンD3、ビタミンD誘導体、胆汁酸（リトコール酸やその前駆体のケノデオキシコール酸）の投与の影響を解析する。
３．VDR欠損マウスにおけるNKT細胞の分布やサイトカイン産生において、他の研究室の報告と異なる知見を得ているが、腸内細菌叢などの環境の相違が考えられる。抗生物質の投与の肝炎や大腸炎の病態に対する影響を野生型とVDR欠損マウスにおいて比較し、腸内細菌叢と肝臓・腸管免疫との相互作用におけるVDRの役割を解析する。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] 25S-Adamantyl-23-yne-26,27-dinor-1α,25-dihydroxyvitamin D3: synthesis, tissue selective biological activities and X-ray crystal structural analysis of its vitamin D receptor complex2018
Author(s)
Rocio Otero, Michiyasu Ishizawa, Nobutaka Numoto, Teikichi Ikura, Nobutoshi Ito, Hiroaki Tokiwa, Antonio Mourino, Makoto Makishima, and Sachiko Yamada
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Journal Title
Journal of Medicinal Chemistry
Volume: 61
Pages: 6658-6673
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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