2016 Fiscal Year Research-status Report
Basic study on anti-tumor activity of non-vitamin K dependent oral anticoagulants (NOACs)
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16K08633
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| Research Institution | Suzuka University of Medical Science |
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Principal Investigator |
鈴木 宏治 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 教授 (70077808)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 経口抗凝固薬 / NOACs / トロンビン阻害薬 / Xa因子阻害薬 / 腫瘍細胞 / 腫瘍増殖 / 腫瘍転移 / PAR-2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非ビタミンK依存性経口抗凝固薬（Non vitamin K-dependent oral anticoagulants：NOACs）、（直接経口抗凝固薬：direct oral anticoagulants：DOACsとも呼ばれる）はワルファリンに代わる新しい経口抗凝固薬として、心房細動や深部静脈血栓症などの予防・治療薬として用いられている。私は、これまでの科研費助成（基盤研究C：25460396）により、生理的抗凝固因子の活性化プロテインC（APC）及びトロンボモジュリン（TM）の遺伝子組換え蛋白（rTM）が癌細胞の増殖・転移を抑制することを明らかにしてきた。この成果に基づき、本研究では癌細胞の増殖と転移に及ぼすNOACsの影響について、各種癌細胞を用いたin vitro解析 及び癌細胞移植マウスを用いたin vivo解析を行い、今後の悪性腫瘍に対する新しい治療法や予防法の開発に向けた基盤的研究を行うことを目的とする。
平成28年度は先ず、マウス大腸癌細胞Colon26を移植したBalbCマウスにおける腫瘍の増殖に及ぼすNOACsのトロンビン阻害薬（dabigatran etexilate：DE）あるいはXa因子阻害薬（apixaban：APX、edoxaban：EDX、rivaroxaban：RIX）の経口投与の影響を解析した。
その結果、癌細胞増殖抑制効果は、トロンビン阻害薬（DE）よりもXa阻害薬の方が強いことが認められた。中でもエドキサバンEDXに有意な強い癌細胞増殖抑制作用、マウス血中のIL6産生抑制作用、MMP-2産生抑制作用が認められた。これらの結果に基づき、今後EDX投与が及ぼす腫瘍組織及び血液の種々の物質変化を解析する。また、腫瘍細胞膜のXa因子受容体のPAR-2を介する細胞内シグナル系に及ぼすEDX の影響をin vitro 実験で解析する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初計画では平成28年度は、(1) トロンビン受容体であるPAR-1依存性の癌細胞の形態と機能変化の解析、(2) Xa因子受容体であるPAR-2依存性の癌細胞の形態と機能変化の解析、(3) 癌細胞の増殖に及ぼすNOACsの影響に関するin vitro解析、を実施する予定であった。しかし、平成29年度の研究で実施するマウスに移植する腫瘍細胞の選定に手間取り、腫瘍細胞を調達できなかったため、今年度予定のin vitro実験は一時中断して、先ずは次年度予定の担癌マウスを用いたin vivo実験を先に行うことにした。
その結果、in vivo実験により、マウスに移植した大腸癌細胞Colon26の増殖はトロンビン阻害薬よりもXa因子阻害薬によってより強く抑制されることが明らかになった。この結果に基づき、次年度以降は主にXa因子阻害薬の抗腫瘍作用について、in vivo実験とin vitro実験を実施し、NOACの腫瘍増殖抑制作用と腫瘍の転移に及ぼす影響について解析する計画である。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成28年度の結果に基づき、次年度以降は主にXa因子阻害薬の抗腫瘍作用について、in vivo実験とin vitro実験を並行して実施し、NOACの腫瘍増殖抑制作用と腫瘍細胞の転移に及ぼす影響について詳細に解析する計画である。
一方、私はこれまでに慢性炎症亢進状態を呈するヒトPCI遺伝子導入（PCI-Tg）マウスに移植した乳癌細胞の増殖を生理的抗凝固因子のAPCやトロンボモジュリン（rTM）が抑制し、また移植したメラノーマ細胞の肺への転移をAPCやrTMが抑制することを示してきた（Thromb Res 2015）。そこで今後の研究では、PCI-Tgマウスに移植した各種癌細胞の増殖に及ぼすNOACsの影響についても解析を行う予定である。
また、担癌マウスの腫瘍内血管新生に及ぼすNOACsの影響に関する分子病態解析、担癌マウスへのAPCとNOACsの併用投与の抗腫瘍作用に関する分子病態解析、さらに担癌マウスへのrTMとNOACsの併用投与の抗腫瘍作用に関する分子病態解析などを行い、効果的な抗腫瘍効果を示す抗凝固療法の開発へと研究を発展させたい。
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| Causes of Carryover |
次年度使用額が生じた原因は、主に次の3点の理由による。①当初予定していた実験補助者の人件費を企業等との共同研究費から支払うことになったため、②学会出張等に用いる旅費を別の経費（類似課題の企業との共同研究費）で支払うことになったため、③試薬代や動物購入費等も類似課題の企業との共同研究費から支払うことになったためである。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
2016年度には、実験補助者等の人件費、学会出張等に用いる旅費、試薬代や動物購入費等も全て本科研費から支払う予定である。
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[Presentation] Host protein C inhibitor, which inhibits tumor growth, promotes tumor metastasis in close correlation with procoagulant properties.2016
Author(s)
Hayashi T, Akita N, Ma N, Okamoto T, Asanuma K, Yoshida K, Nishioka J, Shimaoka M, Suzuki K.
Organizer
The 9th Congress of the Asia-Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis 2016, Taipei.
Place of Presentation
台北市 台湾国際会議場
Year and Date
2016-10-05 – 2016-10-09
Invited
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