2017 Fiscal Year Research-status Report
加齢依存的神経変性におけるアストロサイトとオリゴデンドロサイトでの自然免疫の役割
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16K08637
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
飯島 浩一 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, アルツハイマー病研究部, 室長 (50632535)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / タウ / Toll様受容体 / 自然免疫 / グリア細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、グリア細胞で働き、神経機能および神経変性に対して加齢依存的に影響を及ぼすToll様受容体の探索を完了した。次に、アルツハイマー病を始め多くの神経変性疾患に関わる、タウの神経毒性に影響を及ぼすToll様受容体の網羅的な探索を開始した。新規に作製したタウ神経毒性モデル（神経細胞でタウを過剰発現し、かつグリア細胞で遺伝子発現を操作できる系統）脳において、どのToll様受容体の発現レベルが変動しているかを、定量的RT-PCRを用いて網羅的に調べた。その結果、神経細胞でのタウの発現に伴い、9種類のうち、1つのToll様受容体の発現レベルが上昇することが分かった。この結果は、従来のタウ神経毒性モデル（ショウジョウバエ複眼の神経細胞にタウを過剰発現することで神経変性が惹起される）においても再現され、このToll様受容体はタウが引き起こす神経変性により発現が誘導されると考えられた。次に、従来のタウ神経毒性モデルを用い、このToll様受容体の発現が保護的であるのか、有害であるのかを調べた。同定したToll様受容体の発現をRNAi法で抑制する、またはノックアウト系統と交配して発現レベルを半減させると、タウによって惹起される神経変性の程度が増悪化することを見出した。一方で、その他のToll様受容体の発現抑制ではタウによる神経変性の程度が変化しなかったことから、同定したToll様受容体の効果が特異的であることが示唆された。以上の結果より、9種類のToll様受容体のうちの一つが、タウが惹起する神経毒性に対して保護的作用を担っている可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は、タウが惹起する神経変性に伴い発現が変動するToll様受容体を同定した。さらに複眼タウ神経毒性モデルを用いた解析から、同定したToll様受容体が保護的効果を持つことを確認した。現在、新規タウ神経毒性モデルを用いて、グリア細胞における神経保護効果を解析しており、実験全体として大幅な遅れは生じていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
従来の複眼タウ神経毒性モデルでは、神経細胞でタウを過剰発現するとともに、同じ細胞でしかToll様受容体の発現レベルを操作できなかった。平成30年度は、新規のタウ神経毒性モデル（神経細胞でタウを発現し、かつグリア細胞でToll様受容体の遺伝子発現を操作できる系統）を用いて、今回発見したToll様受容体がグリア細胞で発現し、タウが惹起する神経変性に対して保護作用を持つかを検討する。
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| Causes of Carryover |
当該年度の研究は概ね順調に進んだが、キャンペーン期間を極力使用する等、消耗品費を効率的に使用したことで余剰金が生じた。翌年度の助成金は、消耗品費とともに、パート研究補助員を雇用することで研究を加速し、さらに学会参加費、論文校正・出版費として使用する予定である。
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Research Products
(14 results)
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[Presentation] Ectopic expression of human TREM2/TYROBP in Drosophila glial cells negatively affects transcriptional programs induced by Aβ42 and worsens tau-mediated neurodegeneration.2017
Author(s)
Sekiya, M., Wang, M., Fujisaki, N., Sakakibara, Y., Ehrlich, M.E., Schadt, E.E., Gandy, S., Ando, K., Zhang, B. & Iijima, K.M.
Organizer
AD/PD2017
Int'l Joint Research
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[Presentation] CaMKII enhances tau-mediated neurodegeneration downstream of tau phosphorylation in transgenic Drosophila models of tauopathy.2017
Author(s)
Ando, K., Oka, M., Maruko-Otake, A., Ohtake, Y., Sekiya, M., Hisanaga, S., Iijima, K.M.
Organizer
The 4th Asia-Pacific Drosophila Research Conference
Int'l Joint Research
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[Presentation] S6 kinase and insulin/IGF signaling regulates accumulation and toxicity of tau through Ser262 phosphorylation in a Drosophila model of tauopathy.2017
Author(s)
Ando, K., Hayashishita, M., Chiku, T., Saito, T., Asada, A., Hisanaga, S., and Iijima K.M.
Organizer
第60回日本神経化学会
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[Presentation] システム生物学によるAβ，tau，TREM2/TYROBPの遺伝子相互作用解析2017
Author(s)
Sekiya, M., Wang, M., Fujisaki, N., Sakakibara, Y., Zhang, B. & Iijima, K.M.
Organizer
第36回日本認知症学会学術集会
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[Presentation] Protective roles of SUR, a fly homologue of Sulfonylurea receptors, ABCC8/SUR1 and ABCC9/SUR2, against age-associated neurodegenration in Drosophila2017
Author(s)
Quan, X., Fujisaki, N., Sakakibara, Y., Sekiya, M. & Iijima, K.M.
Organizer
第40回日本分子生物学会年会
