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2016 Fiscal Year Research-status Report

難治性消化器癌におけるSET関連ヒストンメチル化修飾酵素の分子病理学的検討

Research Project

Project/Area Number 16K08647
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

秋山 好光  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80262187)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 田中 真二  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
島田 周  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20609705)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywordsヒストン修飾 / 難治性癌 / エピゲノム / ヒストンメチル化
Outline of Annual Research Achievements

ヒストン修飾変化と癌との関連性が注目されており、EZH2やSETDB1のようなSETドメインと呼ばれる保存された領域を持つ遺伝子の発現異常が多くの癌で検出されている。我々は胃癌組織を用いてSET関連遺伝子SETDB2の免疫組織染色を行い、SETDB2が胃癌の約30%で高発現していることを明らかにした。臨床病理学的諸性状との関係では進行胃癌におけるSETDB2の発現異常頻度が高く、それらは患者予後が有意に悪かった。またSETDB2は胃癌組織内で発現が異なる場所が存在し、SETDB2の組織内heterogeneityの可能性が示唆された。機能的解析の結果、SETDB2を強制発現すると、胃癌細胞の増殖および浸潤能が亢進した。更にSETDB2はヒストンH3K9のトリメチル化活性機能を持つことが示唆された。SETDB2は癌抑制遺伝子WWOXとCADM1のプロモーター領域にリクルートされると、その部分のヒストンH3K9トリメチル化を介してこれら遺伝子の発現を抑制していることを明らかにした。またエピジェネティック阻害薬(X)を処理するとSETDB2発現が低下した。この研究はtransientな実験系であるため、引き続きSETDB2を安定的に発現する胃癌細胞株、およびゲノム編集法を用いたSETDB2ノックアウト細胞株の樹立を進めている。また、肝癌や膵癌においてもSETDB2タンパク質の免疫組織染色を進めており、難治性癌におけるSETDB2の役割を引き続き検討中である。我々は既に胃癌でSET関連遺伝子SET7/9が癌抑制的な働きを持つことを報告している。現在、SET7/9のノックアウト細胞の樹立を進めている。今後、これらの細胞株を用いて機能的解析を進める。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度は胃癌におけるSETDB2発現亢進に関する論文発表ができた。更に、肝癌や膵癌でもSETDB2の発現解析を開始した。また機能的解析を行う上で、SETDB2の安定発現細胞株とノックアウト細胞株の樹立も順調に進めている。しかし、SET関連遺伝子の発現が異なる組織内領域についての分子生物学的解析およびマウスの実験系においてはやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

肝癌や膵癌におけるSETDB2発現解析に加えて、その他のSET関連遺伝子発現との比較検討を進める。
樹立した細胞株を用いて分子生物学的な機能解析やin vivo解析を進める。

Causes of Carryover

本年度の研究は概ね順調に進んでいるものの、SET関連遺伝子発現とヒストン修飾の関係を明らかにするためのクロマチン免疫沈降解析部分は途中の段階である。更にマウス実験を一部変更して、遺伝子改変した細胞株の樹立を進めたため、未使用額が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

上記理由により、未使用額の一部はヒストン修飾の機能的解析に充てることを予定している。さらにこの研究成果を論文および学会発表するための経費としても使用したい。

  • Research Products

    (10 results)

All 2017 2016 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] Peking University(China)

    • Country Name
      China
    • Counterpart Institution
      Peking University
  • [Int'l Joint Research] Seoul National University(韓国)

    • Country Name
      KOREA (REP. OF KOREA)
    • Counterpart Institution
      Seoul National University
  • [Journal Article] Oncogenic roles of the SETDB2 histone methyltransferase in gastric cancer2017

    • Author(s)
      Nishikawaji T, Akiyama Y, Shimada S, Kojima K, Kawano T, Eishi Y, Yuasa Y, Tanaka S.
    • Journal Title

      Oncotarget

      Volume: 11 Pages: 67251-67265

    • DOI

      10.18632/oncotarget.11625.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Expression changes of the histone H3 lysine methyltransferase genes and their function in gastric cancer2016

    • Author(s)
      Akiyama Y, Nishikawaji T, Shimada S, Deng D, Kim WH, Zhu WG, Yuasa Y, Tanaka S.
    • Organizer
      5th International Cancer Epigenetics Meeting
    • Place of Presentation
      Beijing, 中国
    • Year and Date
      2016-10-20 – 2016-10-23
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Reduced expression of SET7/9, a histone mono-methyltransferase, is associated with gastric cancer progression2016

    • Author(s)
      Akiyama Y, Nishikawaji T, Shimada S, Sakamoto A, Yuasa Y, Tanaka S.
    • Organizer
      第75回日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜, 横浜
    • Year and Date
      2016-10-06 – 2016-10-08
  • [Presentation] SETDB2 contributes to gastric cancer progression by deregulating the expression of tumor suppressor genes2016

    • Author(s)
      Nishikawaji T, Akiyama Y, Shimada S, Yuasa Y, Tanaka S.
    • Organizer
      第75回日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜, 横浜
    • Year and Date
      2016-10-06 – 2016-10-08
  • [Presentation] Reduced expression and its function of SET7/9, a histone methyltransferase gene, in gastric cancer2016

    • Author(s)
      Akiyama Y, Nishikawaji T, Shimada S, Sakamoto A, Deng D, Kim WH, Zhu WG, Yuasa Y, Tanaka S.
    • Organizer
      The 35th Sapporo International Cancer Symposium
    • Place of Presentation
      ロイトン札幌, 札幌
    • Year and Date
      2016-06-24 – 2016-06-25
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Expression changes of the histone methyltransferase genes, SETDB2, in gastric cancers2016

    • Author(s)
      Akiyama Y, Nishikawaji T, Shimada S, Yuasa Y, Tanaka S.
    • Organizer
      26th Seoul International Cancer Symposium
    • Place of Presentation
      Seoul, 韓国
    • Year and Date
      2016-06-17 – 2016-06-19
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] マウス胃がん細胞株を用いたTwist1発現における複合的なエピゲノム制御機構の解明2016

    • Author(s)
      秋山好光、坂本鮎菜、島田周、湯浅保仁、田中真二.
    • Organizer
      第10回日本エピジェネティクス研究会年会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター, 大阪
    • Year and Date
      2016-05-19 – 2016-05-20
  • [Presentation] 胃がんにおけるヒストンメチル化酵素SETDB2の標的遺伝子に対する発現制御機構2016

    • Author(s)
      西川路 武人, 秋山好光, 島田周, 湯浅保仁, 田中真二.
    • Organizer
      第10回日本エピジェネティクス研究会年会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター, 大阪
    • Year and Date
      2016-05-19 – 2016-05-20

URL: 

Published: 2018-01-16   Modified: 2022-02-16  

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