Molecular pathology of SET-related histone methyltransferase in refractory cancer

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K08647
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 秋山 好光 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80262187)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420) ; 島田 周 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20609705)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: ヒストン修飾 / 難治性癌 / エピゲノム / SETドメイン

Outline of Annual Research Achievements

ヒストン修飾変化と癌との関連性が注目されており、MLL, SETDB1, EZH2などのSETドメインと呼ばれる保存された領域を持つヒストンメチル化修飾因子(酵素)の発現異常が多くの癌で検出されている。我々は胃癌組織を用いてSET関連酵素の一つであるSETDB2の免疫組織化学染色を行い、SETDB2タンパク質が胃癌の約30％で高発現していること、およびSETDB2発現異常群の予後が悪いことを報告した。またSETDB2を強制発現した胃癌細胞では増殖や浸潤能が亢進し、ヒストンH3K9のトリメチル化活性も増加した。SETDB2は癌抑制遺伝子WWOXとCADM1のプロモーター領域にリクルートされ、その領域のヒストンH3K9トリメチル化を介してこれら遺伝子の発現を抑制することを明らかにした。現在はSETDB2ノックアウト細胞を樹立して機能解析を継続している。これまでの研究でSETDB2がEZH2と複合体結合することを明らかにし、SETDB2高発現胃癌細胞株はEZH2関連阻害剤処理にて増殖能が低下した。本研究期間中にクロマチン免疫沈降法(ChIP)において臨床検体で効率よく行う条件の確立に成功した。また膵神経内分泌腫瘍におけるDAXX遺伝子の発現低下とヒストンH3K9のトリメチル化との関連、膵癌でのヒストンリジンメチル化酵素KDM6Aの発現低下とヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の有効性、および胃癌におけるヒストンアルギニンメチル化酵素PRMT6の発現亢進を報告した。近年、DAXXはSETDB1と複合体形成して遺伝子発現制御に働くことやPRMT6はMLLと拮抗作用を持つことが報告されている。今後、SET関連酵素複合体の詳細な解析は必須であるが、本研究で明らかになったSETDB2およびヒストン修飾因子の異常が消化器癌の発症、進展に重要な役割を持つことが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] ヒストン修飾 (2020)
  • Author(s): 秋山好光
  • Journal Title: 週刊 医学のあゆみ Volume: 272 Pages: 10-16
• [Journal Article] Upregulation of Cancer-Associated Gene Expression in Activated Fibroblasts in a Mouse Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis (2019)
  • Author(s): Asakawa M, Itoh M, Suganami T, Sakai T, Kanai S, Shirakawa I, Yuan X, Hatayama T, Shimada S, Akiyama Y, Fujiu K, Inagaki Y, Manabe I, Yamaoka S, Yamada T, Tanaka S, Ogawa Y.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Pages: 19601
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56039-0.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of ARID1A Induces a Stemness Gene ALDH1A1 Expression With Histone Acetylation in the Malignant Subtype of Cholangiocarcinoma (2019)
  • Author(s): Yoshino J, Akiyama Y, Shimada S, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Yamaoka S, Tanabe M, Tanaka S.
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 0000 Pages: 0000
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz179.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Overexpression of PRMT6 and histone H3 arginine 2 asymmetric dimethylation in gastric cancer (2019)
  • Author(s): Akiyama Y, Okuno K, Shimada S, Tanaka S
  • Organizer: 2019 Post-A3 Joint Symposium, Cancer Epigenetics and Cancer Stem Cell Biology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 胃癌におけるヒストンアルギニンメチル化タンパク質PRMT6の高発現は予後と悪性度に関与する. (2019)
  • Author(s): 秋山 好光, 島田 周, 田中 真二.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝細胞癌の分子生物学的および免疫学的分類. (2019)
  • Author(s): 島田 周, 秋山 好光, 田中 真二.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 胃癌の増殖、進展におけるPRMT6高発現とヒストンH3アルギニンジメチル化の関与. (2019)
  • Author(s): 秋山 好光, 奥野 圭祐, 島田 周, 田中 真二.
  • Organizer: 第13回日本エピジェネティクス研究会年会.
• [Presentation] プレシジョン・メディシンの外科学への応用 ゲノム医療・ゲノム編集時代におけるプレシジョン免疫複合療法. (2019)
  • Author(s): 田中 真二, 島田 周, 秋山 好光, 大庭 篤志, 渡辺 秀一, 奥野 圭祐, 水野 裕貴, 上田 浩樹, 吉野 潤, 菅原 了子, 小倉 俊郎, 小川 康介, 光法 雄介, 小野 宏晃, 伴 大輔, 工藤 篤, 大久保 憲一, 小嶋 一幸, 絹笠 祐介, 田邉 稔.
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会