2017 Fiscal Year Research-status Report
肺癌におけるHippo pathwayのエピゲノム制御への関わり
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16K08672
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
松原 大祐 自治医科大学, 医学部, 准教授 (80415554)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 神経内分泌分化 / Hippo pathway / Non-TRU type / TTF-1/NKX2-1 mutations |
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| Outline of Annual Research Achievements |
高悪性度神経内分泌腫瘍細胞株１５株の遺伝子発現データのクラスター解析 により、神経内分泌マーカーを高発現する細胞株１１株と、神経内分泌マーカーの発 現の乏しい細胞株4株に分類され、かつ、神経内分泌マーカーを高発現する細胞株は 、いずれもYAP1の発現が欠失していた。非小細胞肺癌細胞株４０株の中でYAP1の欠失 がみられたのは、唯一、神経内分泌マーカーを高発現するVMRC-LCDのみであり、その Xenograft tumorの免疫組織学的、電子顕微鏡的解析により、VMRC-LCDがLCNEC細胞株 であることを見出した。次に、非小細胞肺癌症例189例、小細胞癌症例41例、LCNEC症 例30例について、YAP1の染色を施行したところ、YAP1は非小細胞肺癌では3%(6/189) で陰性であるのに対し、LCNECでは60％(18/30)で陰性、小細胞癌では98％(40/41)で 陰性であった。予後解析の結果から、高悪性度神経内分泌腫瘍の中でYAP1陰性症例は 、YAP1陽性症例より化学療法に感受性を示すことが示され、YAP1陽性、陰性の小細胞 癌細胞株による薬剤感受性試験でも同様の結果が得られた。YAP1陽性の細胞株3株でY AP1遺伝子を抑制することで、神経内分泌マーカーRAB3Aの発現上昇が認められた。以 上の結果より、YAP1は肺癌の神経内分泌分化の制御に関わることが示された。さらに、Non-TRU type肺腺癌のFrozen sectionを次世代シークエンサーによって解析し、Gastrointestinal differentiationを示す群がみられ、かつ、TTF-1の不活性型変異が高頻度であることを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肺癌細胞株、肺癌切除検体を用いた解析を行い、癌におけるYAPその他のHippo pathway分子の異常と、BRG1, BRM, LSD1等のエピゲノムの異常、そして分化形質、神経内分泌分化との関係性を追及しており、その結果をまとめて、国際肺癌学会(2017)や米国癌学会(2018)などの国際学会、および、国際雑誌(Cancer Science 2016, Cancer Science 2017)において、Corresponding author, First authorとして研究内容を発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
肺腺癌におけるHippo pathwayに関わる接着分子の解明、さらに、Non-TRU type肺腺癌における治療ターゲットについて、検索する。
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| Causes of Carryover |
平成29年度に、数種類の細胞株で、ヒストンメチルトランスフェラーゼであるPRMT5のShRNAを行っているが、なかなかうまく行かず、このままうまくいかない場合には、Wetstern blotの実験を次年度に持ち越しとなり、かつ、次年度にトランスフェクション効率の良い細胞株をあらたに購入する可能性が出てきたため。
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[Journal Article] Establishment and analysis of a novel mouse line carrying a conditional knockin allele of a cancer-specific FBXW7 mutation.2018
Author(s)
Ikenoue T, Terakado Y, Zhu C, Liu X, Ohsugi T, Matsubara D, Fujii T, Kakuta S,Kubo S, Shibata T, Yamaguchi K, Iwakura Y, Furukawa Y.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 8
Pages: 2021
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] An isolated metachronous metastasis to the adrenal gland from a pancreatic neuroendocrine tumor: A case report.2017
Author(s)
Sakuma Y, Sata N, Endo K, Yasuda Y, Yokota S, Hosoya Y, Shimizu A, Fujii H,Matsubara D, Fukushima N, Asakawa S, Shimada YK, Lefor CK, Lefor AK.
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Journal Title
Int J Surg Case Rep
Volume: 41
Pages: 169-173
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Establishment of highly metastatic KRAS mutant lung cancer cell sublines in long-term three-dimensional low attachment cultures.2017
Author(s)
Nakano T, Kanai Y, Amano Y, Yoshimoto T, Matsubara D, Shibano T, Tamura T, Oguni S, Katashiba S, Ito T, Murakami Y, Fukayama M, Murakami T, Endo S, Niki T.
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Journal Title
Plos One
Volume: 12
Pages: e0181342
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Inactivating mutations and hypermethylation of the NKX2-1/TTF-1 gene in non-terminal respiratory unit-type lung adenocarcinomas.2017
Author(s)
Matsubara D, Soda M, Yoshimoto T, Amano Y, Sakuma Y, Yamato A, Ueno T, Kojima S, Shibano T, Hosono Y, Kawazu M, Yamashita Y, Endo S, Hagiwara K, Fukayama M,Takahashi T, Mano H, Niki T.
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 108
Pages: 1888-1896
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A case of primary aldosteronism caused by unilateral multiple adrenocortical micronodules presenting as muscle cramps at rest: The importance of functional histopathology for identifying a culprit lesion.2017
Author(s)
Ito A, Yamazaki Y, Sasano H, Matsubara D, Fukushima N, Tamba M, Tabata K, Ashizawa K, Takei A, Koizumi M, Sakuma Y, Sata N, Oshiro H.
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Journal Title
Pathol Int
Volume: 67
Pages: 214-221
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Identification of cell-type-specific mutations in nodal T-cell lymphomas.2017
Author(s)
Nguyen TB, Sakata-Yanagimoto M, Asabe Y, Matsubara D, Kano J, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Izutsu K, Nakamura N, Takeuchi K, Miyoshi H, Ohshima K, Minowa T, Ogawa S, Noguchi M, Chiba S.
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Journal Title
Blood Cancer J
Volume: 7
Pages: e516
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Pancreatic neuroendocrine tumor with metastasis to the spleen: a case report.2017
Author(s)
Sakuma Y, Yasuda Y, Sata N, Hosoya Y, Shimizu A, Fujii H, Matsubara D, Fukushima N, Miki A, Maeno M, Lefor AK.
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Journal Title
BMC Cancer
Volume: 17
Pages: 37
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Crohn's disease presenting as a ceco-urachal fistula.2017
Author(s)
Tsukui H, Koinuma K, Morimoto M, Horie H, Lefor AK, Kagaya Y, Takahashi H, Yano T, Matsubara D, Yamamoto H, Sata N.
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Journal Title
Clin J Gastroenterol
Volume: 10
Pages: 32-36
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Addiction to the IGF2-ID1-IGF2 circuit for maintenance of the breast cancer stem-like cells.2017
Author(s)
Tominaga K, Shimamura T, Kimura N, Murayama T, Matsubara D, Kanauchi H, Niida A, Shimizu S, Nishioka K, Tsuji EI, Yano M, Sugano S, Shimono Y, Ishii H, Saya H, Mori M, Akashi K, Tada KI, Ogawa T, Tojo A, Miyano S, Gotoh N.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 36
Pages: 1276-1286
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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