肺癌におけるRASA1遺伝子変異の機能解析

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K08674
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 林 大久生 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70569128)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 肺癌

Outline of Annual Research Achievements

本邦における癌死原因一位を占める肺癌では、EGFR, KRAS, NRAS, HER2, BRAF, MAP2K1遺伝子変異の他、ALK, RET, ROS融合遺伝子が、肺腺癌の発生・進展に直接的に重要な役割を果たすドライバー遺伝子として分子治療の標的に成り得ると報告されているが、全肺腺癌の中でドライバー遺伝子変異が占める割合は64%程度であり(Kris MG, et al. JAMA.2014)、未だ30%以上の肺腺癌においてドライバー遺伝子及び分子治療標的が不明である。本研究では、肺腺癌においてRASA1遺伝子変異の大部分がtruncating mutationであり、さらにEGFR, KRAS, HER2といったドライバー遺伝子変異と相互排他的な傾向を示していることから(TCGA, http://cancergenome.nih.gov)、RASA1遺伝子異常は肺癌の発生・進展に重要な役割を果たしている可能性があると考え、肺癌におけるRASA1遺伝子変異の機能解析を行い、以下の結果を得た。1) RASA1遺伝子ノックダウン細胞ではMEK, ERK, AKTのリン酸化が亢進する。2)RASA1タンパクは肺癌細胞株では通常発現しており、EPLC272H, RERFLCKJ といったRASA1遺伝子変異を有する肺癌細胞株のみで発現が低下している。3) RASA1遺伝子変異を有するヒト肺癌細胞株では、Trametinibに感受性を示した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

In vitroでの実験はおおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

In vitroでの実験とともに、順天堂大学附属順天堂医院で手術された肺腺癌コホートにおけるドライバー遺伝子異常を網羅的に解析する。症例数は1000例を予定している。TCGAのデータセットでは、RASA1の遺伝子変異は2.2%と報告されており、10～30症例程度RASA1遺伝子変異を有する症例を同定できると推定している。