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2016 Fiscal Year Research-status Report

Aktによる繊毛タンパクInversinの制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 16K08705
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

水津 太  北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (90431379)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
KeywordsAkt / Inversin / 一次繊毛 / 嚢胞腎 / 細胞極性
Outline of Annual Research Achievements

長い間、一次繊毛(primary cilia; non-motile cilia)は、運動性繊毛(motile cilia)と違い機能を持たない単なる遺残物として見なされてきたが、近年、この一次繊毛が多様な機能を持ち、一次繊毛の欠失や機能異常により嚢胞性腎疾患をはじめ網膜萎縮、肝線維症、多指症、肥満、中枢神経系異常や骨格形成異常などの遺伝性疾患(繊毛病; ciliopathy)が引き起こされることが分かってきた。
繊毛病のうち最も多い症例として、多発性嚢胞腎疾患が挙げられる。この疾患の腎臓尿細管上皮細胞は、平面内細胞極性(planar cell polarity, PCP)が破綻しており、そのため細胞分裂方向(軸)が異常になる。分裂軸異常により、おおよそ尿の流れと垂直方向に分裂が進行し、尿細管が拡張し嚢胞を形成する。その結果、正常な尿の流れが阻害され、重篤な腎疾患をもたらす。PCP破綻の原因として、尿細管細胞表面に存在する一次繊毛の構造的・機能的異常が指摘されているが、未だその分子メカニズムについては不明である。
本研究は、腫瘍や癌組織で高い活性が維持されているセリンスレオニンキナーゼAktによる繊毛タンパクInversinを介した一次繊毛制御機構の存在を証明するプロジェクトである。一次繊毛におけるAkt-Inversinシグナル伝達の重要性が明らかとなれば、細胞極性制御および疾患分子メカニズム解明に繋がり、更には繊毛病だけでなくAktが関与する癌、糖尿病、心臓病などの様々な疾病に対してこれまでにない治療法に向けた新しいドラッグデザイン方法の開発の可能性が切り開かれ、保健医療への貢献が期待できる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

申請者は、Yeast Two Hybridシステムを用いた包括的なスクリーニング法により、Akt特異的に結合する繊毛タンパクInversinを同定した。Inversinは新規Aktリン酸化基質であり、そのリン酸化サイトはアミノ酸配列Thr-Ser-Thr(864-866)であることが分かった。またそのリン酸化がイヌ腎臓(MDCK)細胞の分裂軸の傾き決定および、正しい細胞配向を伴った腎尿細管の三次元構築に必須であることが明らかとなった。Inversin 遺伝子の欠失マウスの表現型は、繊毛病(嚢胞腎や内蔵逆位など)の原因遺伝子として認知されてはいたが、その疾病の分子メカニズムは明らかになっていなかった。本研究で初めて、AktからInversinへのリン酸化シグナル伝達が、Inversin遺伝子欠失によって疾病に至る機序を説明できる重要な分子制御機構である事実を解明できた。

Strategy for Future Research Activity

申請者のこれまでの解析からヒトInversinのAktによるリン酸化サイトはアミノ酸配列Thr-Ser-Thr(864-866)であることが分かった。しかしながら、この配列はヒトやチンパンジーを始めとする霊長類、およびウシやイヌなどの進化上比較的霊長類との分岐が新しい種属には保存されているが、マウスやカエル、ゼブラフィッシュなどの動物群には欠如していることが明らかとなった。本研究では、今後の研究期間内に
1)各動物種由来のInversinの Aktリン酸化は別のリン酸化サイトとして保存されているのか、もしリン酸化されているならば、その修飾が引き金となる生命現象の変化やその重要性は何かを詳細に検討したい。
2)PCP制御、および繊毛病責任遺伝子産物としてのInversinのリン酸化修飾による生物機能制御メカニズムをモデル動物を用いて明らかにしたい。

  • Research Products

    (12 results)

All 2017 2016 Other

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Photoresponse in the Ciliated Protozoan Colpoda cucullus.2017

    • Author(s)
      Kawano N, Funadani R, Arikawa M, Harada T, Suizu F, Matsuoka K and Matsuoka T.
    • Journal Title

      Acta Protozoologica

      Volume: 56 Pages: 1-7

    • DOI

      DOI 10.4467/16890027AP.17.001.6965

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] EZH2 inhibition suppresses endometrial cancer progression via miR-361/Twist axis.2017

    • Author(s)
      Ihira K, Dong P, Xiong Y, Watari H, Konno Y, Hanley S-JB, Noguchi M, Hirata N, Suizu F, Yamada T, Kudo M, and Sakuragi N.
    • Journal Title

      Oncotarget

      Volume: 8 (8) Pages: 13509-13520

    • DOI

      10.18632/oncotarget.14586.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Morphogenetic and Molecular Analyses of Cyst Wall Components in the Ciliated Protozoan Colpoda cucullus Nag-12016

    • Author(s)
      Funadani R, Sogame Y, Kojima K, Takeshita T, Suizu F, Miyata S, Yagyu K-I, Suzuki T, Arikawa M, Yamamoto K, Tsujizono T, and Matsuoka T.
    • Journal Title

      FEMS Microbiology Letters

      Volume: 363 (18) Pages: fnw203

    • DOI

      10.1093/femsle/fnw203

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Phosphorylation dependent Akt-Inversin interaction at basal body of primary cilia.2016

    • Author(s)
      Suizu F, Hirata N, Kimura K, Edamura T, Tanaka T, Ishigaki S, Donia T, Noguchi H, Iwanaga T and Noguchi M.
    • Journal Title

      EMBO Journal

      Volume: 35 (12) Pages: 1346-1363

    • DOI

      10.15252/embj.201593003

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Primary cilium-mediated crosstalk of signaling cascades in ciliogenesis: Implications for tumorigenesis and senescence.2016

    • Author(s)
      Suizu F, Hirata N, Ishigaki S, Edamura T, Kimura K, Tanaka T and Noguchi M.
    • Journal Title

      Cell Communication Insights

      Volume: 8 Pages: 13-24

    • DOI

      10.4137/CCI.S13922

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Phosphorylation dependent Akt-Inversin interaction at basal body of primary cilia.2016

    • Author(s)
      Futoshi Suizu, Noriyuki Hirata, Kohki Kimura, Tatsuma Edamura, Tsutomu Tanaka, Satoko Ishigaki, Thoria Donia, Hiroko Noguchi, Toshihiko Iwanaga & Masayuki Noguchi
    • Organizer
      第39回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • Year and Date
      2016-11-30 – 2016-12-02
  • [Presentation] 異なる結合因子による Aktの多様な生物機能2016

    • Author(s)
      野口 昌幸、平田 徳幸、水津 太
    • Organizer
      第39回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • Year and Date
      2016-11-30 – 2016-12-02
  • [Presentation] Phosphorylation dependent Akt-Inversin interaction at basal body of primary cilia.2016

    • Author(s)
      Suizu F, Hirata N, Kimura K, Edamura T, Tanaka T, Ishigaki S, Donia T, Noguchi H, Iwanaga T & Noguchi M.
    • Organizer
      The 28th CDB Meeting “Cilia and Centrosome”
    • Place of Presentation
      多細胞システム形成研究センター(神戸市)
    • Year and Date
      2016-11-27 – 2016-11-29
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Phosphorylation dependent Akt-Inversin interaction at the ciliary pocket of primary cilia.2016

    • Author(s)
      Futoshi Suizu, Noriyuki Hirata, Kohki Kimura, Tatsuma Edamura, Tsutomu Tanaka, Satoko Ishigaki, Thoria Donia, Hiroko Noguchi, Toshihiko Iwanaga & Masayuki Noguchi
    • Organizer
      第7回北海道大学遺伝子病制御研究所研究交流会
    • Place of Presentation
      北海道大学医学部フラテホール(札幌市)
    • Year and Date
      2016-10-18 – 2016-10-18
  • [Presentation] Phosphorylation dependent Akt-Inversin interaction at the ciliary pocket of primary cilia.2016

    • Author(s)
      Futoshi Suizu, Noriyuki Hirata, Kohki Kimura, Tatsuma Edamura, Tsutomu Tanaka, Satoko Ishigaki, Thoria Donia, Hiroko Noguchi, Toshihiko Iwanaga & Masayuki Noguchi
    • Organizer
      第75回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • Year and Date
      2016-10-06 – 2016-10-08
  • [Remarks] 北海道大学遺伝子病制御研究所

    • URL

      http://www.igm.hokudai.ac.jp/

  • [Remarks] 北海道大学遺伝子病制御研究所癌生物分野

    • URL

      http://www.igm.hokudai.ac.jp/hu_ifgm_cb/index.html

URL: 

Published: 2018-01-16  

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