2018 Fiscal Year Annual Research Report
Pathogenic action of CADM1 shedding in neurodegeneration
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16K08723
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
米重 あづさ 近畿大学, 医学部, 研究員 (70586750)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 神経変性 / 細胞接着分子 / 静的圧力 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Cell Adhesion Molecule 1 (CADM1)は神経細胞、肺胞上皮細胞、膵島β細胞などに発現する細胞間接着分子である。これまでに研究代表者らのグループは、肺気腫や間質性肺炎の肺、２型糖尿病の膵臓ではCADM1の細胞膜上での酵素的切断(shedding)が亢進しており、CADM1の発現異常によって肺胞上皮細胞や膵島β細胞の細胞死が誘導されることを見出している。本研究課題ではCADM1のshedding亢進およびshessing産物によって神経変性が惹起されるという仮説を検証し、CADM1発現異常の神経病態形成への関与を明らかにすることを目的とした。
研究開始当初は糖尿病患者の大腸癌手術検体を用いる予定であったが、基準を満たす検体数が限られたため、癌性閉塞による拡張大腸検体を用いることにした。これらの拡張大腸では腸内圧上昇によって腸管神経系が変性していることが予想され、実際アウエルバッハ神経叢の神経節細胞数や筋層の神経線維密度が低下していた。拡張大腸筋層のCADM1のウエスタンブロットの結果、CADM1のshedding率は拡張率の上昇に相関して亢進していた。内圧亢進とCADM1sheddingの亢進、神経変性との直接的な関連を明らかにするため、機械的高圧付加培養装置を新たに考案し、本装置を用いて初代神経細胞に圧付加を行ったところ、CADM1のsheddingが誘導され、神経線維密度が減少した。本年度は以上の成果を元に、より病的内圧上昇と神経変性との関連が強い緑内障を対象として研究課題を推進した。先行研究において網膜神経節細胞死初期に発現上昇する因子Lipocalin 2 (Lcn2)を同定し、高圧付加装置を用いて網膜組織に圧付加を行ったところLcn2の発現上昇が見られた。Lcn2は鉄イオン制御因子として知られており、今後は鉄イオン制御異常による酸化ストレスやミトコンドリア機能不全などにも着目して研究を展開していく。
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