2017 Fiscal Year Research-status Report
筋ジストロフィー病態における細胞内Ca2+動態の解明と新たな治療法の開発
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16K08726
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
谷端 淳 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (00508426)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武田 伸一 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, その他部局等, 部長 (90171644)
青木 吉嗣 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, その他部局等, 研究員(移行) (80534172)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | デュシェンヌ型筋ジストロフィー / サルコリピン / 筋小胞体 / リアノジン受容体 / SERCA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Dushenne muscular dystrophy (DMD) はジストロフィン欠損を原因とする遺伝性筋疾患であるが、未だ筋変性・壊死を阻止する決定的な治療法はない。DMDでは筋細胞内Ca2+濃度が高く、筋変性・壊死等の筋ジストロフィー病態と深く関わる。しかし、細胞内Ca2+濃度増加の機序に関しては、充分解明されたとは言えない。我々は、軽症の経過を辿るジストロフィン異常症に関する研究を背景として、ジストロフィン遺伝子exon45-55を欠失した短縮型ジストロフィンのみが発現するマウス (Tg/mdx) を新たに作出し、細胞内Ca2+動態を野生型 (WT)、DMDモデルマウス(mdx) と比較・検討した。
Tg/mdxの筋病理、筋機能はWTに極めて近いレベルまで回復しており、短縮型ジストロフィンは筋細胞膜の充分な保護効果があると考えられた。一方、Tg/mdxではジストロフィン糖タンパク質複合体に含まれるnNOSの局在がWTとは異なり筋細胞膜から細胞質に変化し、nNOS由来のNOが筋小胞体(SR)のRyanodine receptor: RyRをmdxと同程度ニトロシル化していた。このニトロシル化したRyRを介してSRから細胞質へのCa2+放出が亢進し、細胞内Ca2+濃度が上昇していた。しかし、RyRのCa2+放出能はWTと同程度維持されており、細胞質からSRへCa2+を取り込むSERCAの機能もWTと同程度保存されていた。我々はmdxにおけるSERCA機能低下に関わる因子としてSarcolipin: SLNに注目した。mdxのSLN発現はWT、Tg/mdxと比べて有意に高く、DMD病態にSLNを介したSERCA機能が重要な役割を担っていることが示唆された。そこでmdxとSLN KOマウスと交配させて、SLN KO/mdxを作出したところ、mdxと比べて筋機能が回復した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Duchenne muscular dystrophyの細胞内Ca2+濃度上昇に大きくかかわる因子としてSLNを同定し、同因子の発現を抑制することでDMD病態の改善を誘導することが出来た。この結果はこれまでのDMDに対する治療法（細胞膜の安定性を改善する）とは異なり、細胞内a2+動態を制御することによりDMD病態の改善を目指す新しい治療法である。
この新規性は治療法開発だけでなく、DMD病態の重症度を推測する新しいマーカーとなりうる。
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| Strategy for Future Research Activity |
SLNの発現調節機構はまだ明らかとなっていない。
最終年度はDMD病態においてなぜ、SLNの発現が上昇しているのかを明らかにし、SLNの発現調節因子を制御することで、SLNの発現を低下させ、DMDの治療を目指したいと考えている。
また、DMDに対する他の治療法を用いた時にサルコリピンの発現がいかに変化するかを明らかにしたいと考えている。
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| Causes of Carryover |
当該年度初めに所属が変更となったため、年度のはじめは研究の進捗が遅くなったため、研究費の使用に変更が生じた。
最終年度となる2018年度は標的たんぱく質の発現制御をより詳細に解析するために、in vitroの系を新しい所属で立ち上げるために基金を使用したいと考えている。
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