2016 Fiscal Year Research-status Report
核内受容体HNF4αとPPARによるNASH発症機序の解明と治療応用への基礎研究
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16K08728
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
井上 裕介 群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (90304302)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (70379840)
柿崎 暁 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (80344935)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 脂肪肝 / 核内受容体 / HNF4α |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓特異的HNF4α欠損マウス（KOマウス）は非アルコール性脂肪肝（NASH）を発症し、HNF4αとPPARαを欠損させたダブル欠損マウスでは顕著に脂肪肝が改善することが明らかになった。このためKOマウスのNASH発症にはPPARαの活性化が寄与していることが示唆される。このため本研究では、KOマウスにおけるPPARαによる脂肪肝形成機構を解明することを目的とした。KOマウス肝臓では脂肪酸の取り込みに関与するFATP1の発現が顕著に上昇していたため、FATP1の発現がPPARα依存的に転写活性化されるのかどうかをプロモーターアッセイにより解析した。その結果、マウスFATP1のプロモーター活性はPPAR応答配列依存的に転写活性化され、転写活性化はPPARαにより特に強く誘導された。さらには、PPARαの存在下ではコアクチベーターのPGC1αや特異的リガンドによりさらなる転写活性化が認められた。一方、PPARβやPPARγによっても特異的リガンドの存在下で転写活性化が認められたが、PPARαよりも弱いことが分かった。また、ChIPアッセイにより、KOマウス肝臓ではPPARαが特異的にFATP1のプロモーター領域に結合していることが分かったが、PPARβやPPARγの結合は認められなかった。このため、KOマウスによるFATP1の発現誘導はPPARαの活性化によるものであることが明らかになった。また、KOマウス肝臓ではPPARαの発現は低下しているが、FATP1により取り込まれた脂肪酸がPPARαのリガンドとなり、PPARαが活性化されていると推測される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
目的を達成したため
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| Strategy for Future Research Activity |
KOマウスで発現上昇するFATP1とCideA、発現低下するmiR-130a-5pとmiR-193aの発現誘導や発現抑制により、ヒト肝癌細胞株においても脂肪蓄積が認められるかどうかを解析する。また、同様な実験をKOマウスで行い、脂肪肝/NASHの病態改善効果について評価する。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Identification of an S100A8 receptor neuroplastin-β and its heterodimer formation with EMMPRIN2016
Author(s)
Sakaguchi M, Yamamoto M, Miyai M, Maeda T, Hiruma J, Murata H, Ruma IM, Putranto EW, Inoue Y, Huh NH, Tsuboi R, and Hibino T.
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Journal Title
J Invest Dermatol
Volume: 136
Pages: 2240-2250
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Active secretion of dimerized S100A11 induced by the peroxisome in mesothelioma cells.2016
Author(s)
Saho S, Satoh H, Kondo E, Inoue Y, Yamauchi A, Murata H, Kinoshita R, Yamamoto KI, Futami J, Putranto EW, Ruma IM, Sumardika IW, Youyi C, Suzawa K, Yamamoto H, Soh J, Tomida S, Sakaguchi Y, Saito K, Iioka H, Huh NH, Toyooka S, Sakaguchi M.
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Journal Title
Cancer Microenviron
Volume: 9
Pages: 93-105
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] MCAM, as a novel receptor for S100A8/A9, mediates progression of malignant melanoma through prominent activation of NF-κB and ROS formation upon ligand binding.2016
Author(s)
Ruma IM, Putranto EW, Kondo E, Murata H, Watanabe M, Huang P, Kinoshita R, Futami J, Inoue Y, Yamauchi A, Sumardika IW, Youyi C, Yamamoto K, Nasu Y, Nishibori M, Hibino T, Sakaguchi M.
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Journal Title
Clin Exp Metastasis
Volume: 33
Pages: 609-629
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Positive regulation of Hepatic miRNA by HNF4α2016
Author(s)
Akiyama M, Morimoto A, Kannari M, Tsuchida Y, Matsuta T, Saito C, Sasaki S, Kakizaki S, Gonzalez FJ, Inoue Y.
Organizer
3rd International Symposium of GUMI&AMDE2016
Place of Presentation
桐生市民会館
Year and Date
2016-12-09 – 2016-12-09
Int'l Joint Research
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