2017 Fiscal Year Research-status Report
核内受容体HNF4αとPPARによるNASH発症機序の解明と治療応用への基礎研究
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16K08728
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
井上 裕介 群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (90304302)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (70379840)
柿崎 暁 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (80344935)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 脂肪肝 / 核内受容体 / マウスモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
核内受容体HNF4αの肝臓特異的欠損マウス（Hnf4aΔHマウス）は脂肪肝を経てNASHを発症し、さらに核内受容体PPARαを欠損させたダブル欠損マウスがNASH改善を示すことを見出している。このため、Hnf4aΔHマウスでのPPARαの活性化がNASH発症に寄与していることが予測された。今年度はPPARαの活性化によって誘導されるFATP1を発現誘導可能なヒト肝がん細胞株を作製した。その結果、FATP1の発現誘導により脂肪が蓄積することが分かった。従って、予想どおりHnf4aΔHマウスではPPARαの活性化によるFATP1やCideAの発現増加により、脂肪肝が促進されていることが予想される。また、Hnf4aΔHマウスで発現低下するmiRNAとしてmiR-130a-5p、miR-194-5p、miR-193aを同定しているが、今年度はヒト細胞株でmiRNAを強制発現した後、免疫沈降によるその標的遺伝子の同定に関する実験を新たに行い、現在ChIP-seq解析を行っている。これに加えて、Hnf4aΔHマウスで発現低下するmiRNAとしてmiR-455-3pを新たに同定した。ヒト肝癌細胞でHNF4αをsiRNAを用いて発現抑制することにより、miR-455-3pの発現が低下したため、miR-455-3pはHNF4αの新規標的遺伝子であることが示唆された。さらに、miR-455-3pの標的遺伝子として肝臓の線維化に関与する遺伝子をレポーターアッセイにより同定し、Hnf4aΔHマウスでの発現増加も確認できた。このため、HNF4αはmiR-455-3pを介して肝臓の線維化を抑制していることが示唆される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
おおむね達成できたため
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| Strategy for Future Research Activity |
miRNAの標的遺伝子の同定やFATP1、CideAなどのPPARα標的遺伝子のNASH進行への関与を解析し、HNF4α/PPARαカスケードによるNASH進行に果たす役割を解明する。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] β-1,3-galactosyl-O-glycosyl-glycoprotein β-1,6-N-acetylglucosaminyltransferase 3 increases MCAM stability, which enhances S100A8/A9-mediated cancer motility.2018
Author(s)
Sumardika IW, Youyi C, Kondo E, Inoue Y, Ruma IMW, Murata H, Kinoshita R, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Satoh H, Yamauchi A, Futami J, Putranto EW, Hibino T, Toyooka S, Nishibori M, Sakaguchi M.
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Journal Title
Oncol Res
Volume: 26
Pages: 431-444
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] An HNF4α-microRNA-194/192 signaling axis maintains hepatic cell function.2017
Author(s)
Morimoto A, Kannari M, Tsuchida Y, Sasaki S, Saito C, Matsuta T, Maeda T, Akiyama M, Nakamura T, Sakaguchi M, Nameki N, Gonzalez FJ, and Inoue Y.
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 292
Pages: 10574-10585
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Expression of tumor suppressor REIC/Dkk-3 by a newly improved adenovirus vector with insertion of an hTERT promoter at the 3’-side of the transgene.2017
Author(s)
Putranto EW, Kinoshita R, Watanabe M, Sadahira T, Murata H, Yamamoto KI, Futami J, Kataoka K, Inoue Y, Ruma IM, Sumardika IW, Youyi C, Kubo M, Sakaguchi Y, Saito K, Nasu Y, Kumon H, Huh NH, and Sakaguchi M.
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Journal Title
Oncol. Lett.
Volume: 14
Pages: 1041-1048
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel partial agonist of GPBA reduces blood glucose level in a murine glucose tolerance test.2017
Author(s)
Enomoto R, Kurosawa A, Nikaido Y, Mashiko M, Saheki T, Nakajima N, Kuroiwa S, Otobe M, Ohsaki M, Tooyama K, Inoue Y, Kuwabara N, Kikuchi O, Kitamura T, Kojima I, Nakagawa Y, Saito T, Osada H, Futahashi M, Sezutsu H, and Takeda S.
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Journal Title
Eur. J. Pharmacol.
Volume: 814
Pages: 130-137.
DOI
Peer Reviewed
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