2018 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanism of hepatocyte death-triggered liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis
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16K08732
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
伊藤 美智子 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, ジョイントリサーチ講座准教授 (00581860)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | マクロファージ / 細胞死 / crown-like structure |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の肝臓において炎症・線維化の起点と考えられる病理学的構造（hepatic crown-like structure: hCLS）に注目し、NASH発症における意義を検討した。hCLS構成マクロファージはCD11c陽性であるため、CD11cプロモーター下にジフテリア毒素受容を発現するマウス（CD11c-DTR）の骨髄をメラノコルチン4型受容体（MC4R）欠損マウスに移植し、20週間の高脂肪食負荷によってNASHを誘導した。ジフテリア毒素投与によってhCLSを消去すると炎症促進因子の遺伝子発現低下が認められたが、慢性的に形成された組織学的な線維化には変化が認められなかった。そこで申請者らが確立した誘導性NASHモデルを用いて検討した。MC4R欠損マウスに4週間の高脂肪食を負荷によって単純性脂肪肝を誘導し、ごく少量の四塩化炭素を単回投与5日後の、hCLSが出現する時期に合わせてジフテリア毒素によってhCLSを消去した。四塩化炭素投与7日後に解析したところ、線維化促進因子の遺伝子発現低下とともに、線維化面積の低下が認められ、CD11c陽性hCLSが線維化形成の起点となると考えられた。従来、NASH研究に頻用されてきたメチオニンコリン欠乏食モデルにおいてもhCLSは認められることから、野生型マウスにCD11c-DTRマウスの骨髄を移植してメチオニンコリン欠乏食を負荷した。NASH様病態発症後にジフテリア毒素を投与し、CD11c陽性マクロファージを消去したが、hCLS数や線維化関連因子の遺伝子発現には変化がなく、高脂肪食負荷モデルとは異なる結果であった。
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