2017 Fiscal Year Research-status Report
慢性骨髄性白血病における炎症性ケモカインCCL3の病態生理学的役割の解明
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16K08733
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
馬場 智久 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (00452095)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / 炎症性ケモカイン / 細胞間競合拮抗 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題の初年度において、BCR-ABL 遺伝子を遺伝子導入したCML 幹細胞をX 線非照射マウスの骨髄内に直接移植し、正常造血系を維持した状態で白血病を発症させるCML モデルを用いた解析を行った。その結果、CMLの 発症初期過程において、CML幹細胞から分化誘導する好塩基球様の白血病細胞が、骨髄内で増加するとともに炎症性ケモカインCCL3を恒常的に産生し、正常造血幹・前駆細胞の増殖を選択的に抑制していることを明らかにした。すなわち、好塩基球様白血病細胞が産生するCCL3が、骨髄内の限られたスペースにおけるCML幹細胞の優先的な増殖を間接的にサポートすることで、CML病態の増悪に寄与している可能性が示唆された。
本年度は、これらの知見を踏まえ、新たなCML治療法の確立の可能性を検証するために、マウスCMLモデルを用いて、CCL3あるいはCCL3産生好塩基球を標的とした際の治療・発症予防効果を検討し、以下の結果を得た。
①CML発症初期過程において、CCL3の主な産生細胞である好塩基球様白血病細胞を選択的に除去した結果、CMLの進展・増悪が効果的に抑制された。
②CML発症初期過程において、CCL3 の特異的レセプターCCR5 との結合阻害剤であるマラビロクを経口投与した結果、CMLの進展・増悪が効果的に抑制された。
以上の結果から、CML患者において特徴的に増加することが古くから知られている好塩基球様の白血病細胞、さらにはその細胞から産生される正常造血幹細胞抑制因子であるCCL3が、新たなCML治療における標的細胞・分子となる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
29年度の研究計画に記載した、CCL3あるいはCCL3産生好塩基球を標的とした際の治療・発症予防効果の検討を予定通り遂行し、CMLに対する効果的な発症予防効果を実験的に立証したため、順調な進捗状況であると考えられる。その一方で、CML発症後において、CCL3活性阻害薬マラビロクの投与による治療効果は認められなかった。そのため、既存の治療法との併用療法の可能性を検討する必要があり、今後の新たな課題、さらには研究指針も明確になった。したがって、当初の予定以上に医学臨床への応用を視野に入れた基礎研究が遂行できていると評価している。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究成果から、CCL3、CCL3産生好塩基球を標的としてそれらの機能を阻害することで、効果的にCMLの発症を予防することが明らかになった。一方で、CMLの発症後における治療効果は限定的であった。
以上の結果を踏まえ、本年度は、当初申請書の研究計画に記載した通り、既存のCML標準的治療薬であるチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）、もしくは根治を目的とした骨髄移植療法との併用効果を検討する。TKIや骨髄移植療法は、治療後に白血病が再発する可能性も懸念されるが、いったんは血液臨床学的寛解とともに少数のCML細胞存在下での正常骨髄造血の再構築を誘導すると考えられる。すなわち、CML発症初期過程に類似した造血環境を再構築できることが予想される。したがって、効果的な発症予防効果が明らかになったCCL3の機能阻害による残存白血病細胞の再増殖の予防が強く期待されるため、それぞれの効果を明確に想定した併用療法による治療効果を検証する予定である。本研究計画を遂行するうえで必要な、すでに入手済みの遺伝子組み換えマウス、CCL3阻害活性を示す低分子阻害剤マラビロクに加え、TKIダサチニブもすでに入手済みである。
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[Journal Article] Alveolar macrophages drive hepatocellular carcinoma lung metastasis by generating leukotriene B4.2018
Author(s)
Nosaka T, Baba T, Tanabe Y, Sasaki S, Nishimura T, Imamura Y, Yurino H, Hashimoto S, Arita M, Nakamoto Y, Mukaida N.
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Journal Title
J Immunol
Volume: 200
Pages: 1839-1852
DOI
Peer Reviewed
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