2017 Fiscal Year Research-status Report
筋線維芽細胞へ分化する線維芽細胞の同定と臓器線維症の制御
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16K08736
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
岩下 寿秀 浜松医科大学, 医学部, 教授 (00283432)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
目黒 史織 浜松医科大学, 医学部, 助教 (40724290)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 線維芽細胞 / 線維化 / 臓器線維症 / Sca1 / Thy1 / collagen 1a1 / elastin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はflow cytometerと細胞培養系を用いることによって、lineage marker陽性細胞群 (CD31陽性血管内皮細胞、CD45陽性血液系細胞、CD146陽性周皮細胞・平滑筋細胞、E-cadherin陽性上皮細胞、LYVE陽性リンパ管内皮細胞、TER119陽性赤血球)をマウス肺の細胞群から除いた細胞群（linneg）のうち、PDGFRA陽性細胞群（linnegPDGFRAhigh）に線維芽細胞が豊富に存在することを証明した。そして、Sca1とThy1という以前から知られている線維芽細胞markerを用いることによって、マウス肺線維芽細胞はlinnegPDGFRAhighSca1highThy1low、linnegPDGFRAhighSca1highThy1highおよびlinnegPDGFRAhighSca1lowの3種類に分類することができることを明らかにした。さらに、3種類の線維芽細胞の培養細胞の増殖速度、脂肪細胞への分化およびmicroarrayの結果から、マウス肺線維芽細胞はlinnegPDGFRAhighSca1high (以下Sca1high) およびlinnegPDGFRAhighSca1low (以下Sca1low)の2種類に分類することができることを明らかにした。また、Gene expression profileとquantitative RT-PCRの結果から、マウスの肺では、Sca1high線維芽細胞がcollagen 1a1を、Sca1low線維芽細胞がelastinをより多く産生することを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒトではSca1は発現していないので、ヒト肺ではSca1high線維芽細胞とSca1low線維芽細胞を見つけることができない。他のマーカー（それも細胞表面マーカーで、それに対するFACS用の抗体が入手できる）を見つける必要がある。そこで、Gene expression profileとquantitative RT-PCRの結果から、マウスの肺では、Sca1high線維芽細胞ではCd248は強く発現し、integrin alpha 8 (Itga8) は弱く発現し、一方Sca1low線維芽細胞ではItga8は強く発現し、Cd248は弱く発現していることを明らかにした。そして、抗CD248抗体と抗ITGA8抗体を用いて、ヒトの正常肺に対する通常の免疫染色と免疫蛍光染色を行った。
すると、興味あることに、ヒト肺の線維芽細胞は大きくCD248posITGA8low線維芽細胞とCD248negITGA8high線維芽細胞の2種類の線維芽細胞に分類され、それらの線維芽細胞の局在は異なることが明らかになった。CD248posITGA8low線維芽細胞は動脈周囲、胸膜、小葉間隔壁および気管支壁に分布しており、概ね膠原線維が有意な結合組織であった。一方、CD248negITGA8high線維芽細胞は静脈周囲、肺胞隔壁および細気管支壁に分布しており、概ね弾性線維が有意な結合組織であった。
以上のことから、おおむね順調に進捗していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト肺の線維性結合組織が増加する疾患として、特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、器質化肺炎および膠原病肺などがある。それらの疾患の手術材料や病理解剖症例におけるCD248posITGA8low線維芽細胞とCD248negITGA8high線維芽細胞の分布の検討を行う。また、肺癌（特に腺癌）の浸潤では浸潤部位に線維芽細胞が出現することが明らかになっているが、出現する線維芽細胞の免疫形質を検討して、間質浸潤との関りを病理学的に考察する予定である。
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[Journal Article] Podoplanin-positive myofibroblasts: a pathological hallmark of pleuroparenchymal fibroelastosis.2018
Author(s)
Enomoto Y, Matsushima S, Meguro S, Kawasaki H, Kosugi I, Fujisawa T, Enomoto N, Inui N, Nakamura Y, Suda T, Iwashita T.
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Journal Title
Histopathology.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical diagnosis of idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis: A retrospective multicenter study.2017
Author(s)
Enomoto Y, Nakamura Y, Satake Y, Sumikawa H, Johkoh T, Colby TV, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Inui N, Iwashita T, Kuroishi S, Yokomura K, Koshimizu N, Toyoshima M, Imokawa S, Yamada T, Shirai T, Hayakawa H, Suda T.
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Journal Title
Respir Med.
Volume: 133
Pages: 1-5
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Evaluation of epigenetic inactivation of vascular endothelial growth factor receptors in head and neck squamous cell carcinoma.2017
Author(s)
Misawa Y, Misawa K, Kawasaki H, Imai A, Mochizuki D, Ishikawa R, Endo S, Mima M, Kanazawa T, Iwashita T, Mineta H.
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Journal Title
Tumour Biol.
Volume: 39
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Radiologic pleuroparenchymal fibroelastosis-like lesion in connective tissue disease-related interstitial lung disease.2017
Author(s)
Enomoto Y, Nakamura Y, Colby TV, Johkoh T, Sumikawa H, Nishimoto K, Yoshimura K, Matsushima S, Oyama Y, Hozumi H, Kono M, Fujisawa T, Enomoto N, Inui N, Iwashita T, Suda T.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 12
Pages: e0180283
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Digoxin Attenuates Murine Experimental Colitis by Downregulating Th17-related Cytokines.2017
Author(s)
Tani S, Takano R, Tamura S, Oishi S, Iwaizumi M, Hamaya Y, Takagaki K, Nagata T, Seto S, Horii T, Kosugi I, Iwashita T, Osawa S, Furuta T, Miyajima H, Sugimoto K.
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Journal Title
Inflamm Bowel Dis.
Volume: 23
Pages: 728-738
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phenotypic characterization of perivascular myoid cell neoplasms, using myosin 1B, a newly identified human pericyte marker.2017
Author(s)
Meguro S, Akamatsu T, Matsushima S, Kosugi I, Kawasaki H, Arai Y, Baba S, Tsuchida T, Shido Y, Suda T, Iwashita T.
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Journal Title
Hum Pathol.
Volume: 62
Pages: 187-198
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical significance of soluble CD163 in polymyositis-related or dermatomyositis-related interstitial lung disease.2017
Author(s)
Enomoto Y, Suzuki Y, Hozumi H, Mori K, Kono M, Karayama M, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suzuki D, Ogawa N, Nakashima R, Mimori T, Iwashita T, Suda T.
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Journal Title
Arthritis Res Ther.
Volume: 19
Pages: 9
DOI
Peer Reviewed
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