2018 Fiscal Year Annual Research Report

Analysis of signaling of Hexokinase 2 and MAS receptor in the cardiomyopathy overexpressing a set of microRNA

Research Project

Project/Area Number	16K08748
Research Institution	Chubu University
Principal Investigator	岩本隆司中部大学, 生命健康科学部, 教授 (60223426)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	市原正智中部大学, 生命健康科学部, 教授 (00314013) 小形岳寛京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10402877) 野田明子中部大学, 臨床検査技術教育・実習センター, 教授 (80252287) 上田潤旭川医科大学, 医学部, 准教授 (80450394)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords	マイクロRNA / ヘキソキナーゼ２ / MAS / p62 / ペントースリン酸経路 / 心筋症
Outline of Annual Research Achievements	2017年度に報告したように、心筋特異的HK2トランスジェニックマウス（TG）および心筋特異的MASTGを複数系統樹立し、心筋特異的miR-143/145TG(miRTG)と交配したが、病態は改善されなかった。しかし、興味ある事に、miRTGではHK2の発現が劇的に低下しているにも関わらず、ヘキソキナーゼアッセイでは殆どmiRTGと野生型に差が見られなかった。そこで心筋におけるもう一つの主要なヘキソキナーゼであるHK1の発現を調べた所、特に増加は見られなかった。よってmiRTGでは何らかのメカニズムにより、グルコース6リン酸のレベルを維持している可能性が示唆された。また、HK2は解糖系のみではなく、ペントースリン酸経路　(PPP)の重要な酵素である。しかし、miRTGでは還元型グルタチオンが増加していたが、その生合成にPPPで作られるNADPHが大きく関与している。そこでグルコース6リン酸から６－ホスホグルコノ-１，５ラクトンへの変換を行うG6PDの発現を調べた所、miRTGで亢進していた。よって、miRTGではHK２の低下をG6PDの亢進により補っている可能性が示唆された。そのメカニズムは明らかではないが、miRTGで発現が亢進しているp62は解糖系やPPPに関与する一連の分子の発現を亢進するという報告があり、p62の発現増強がHK2の低下をマスクしている可能性が示唆された。一方、2017年度にACE阻害剤のカプトプリルがIGF1受容体のリン酸化を抑制することを報告した。そこでAT1受容体阻害剤(ARB)について検討したが、明らかな抑制は見られなかった。よってIGF1受容体のリン酸化の抑制にはアンジオテンシンーAT1受容体以外の経路の関与が示唆された。また、miR-143が炎症や発癌に関わる重要な分子を標的にしている事が明らかになり、現在病態への関与を解析中である。