2018 Fiscal Year Annual Research Report
HIV latency by the change of microenvironment
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16K08814
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
宮川 敬 横浜市立大学, 医学部, 講師 (20580046)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | latency-reversing agents |
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| Outline of Annual Research Achievements |
リンパ組織を取り巻く様々な微小環境の変化がHIV潜伏化に関与すると推測されるが、その詳細な分子機構については不明な点が多い。また、潜伏細胞を体内から除去するためのいわゆるshock and kill療法における効率的なウイルス再活性化剤 (latency-reversing agents; LRA) 開発も近年重要視されている。本研究課題ではレポーター遺伝子を有するEnv欠損型HIV分子クローンを恒常的に発現する各種細胞株を構築し、ウイルスゲノムの潜伏化に関わる微小環境やウイルス再活性化能を有する新規LRAの開発を行ってきた。まず、これらの感染モデル細胞を様々な環境下で培養したところ、低酸素環境においてウイルスゲノムの転写を示すレポーター遺伝子活性の減少が見られ、HIV潜伏化の可能性が示唆された。エピジェネティック解析により、低酸素下ではHIVプロモーター領域のRNA PolII結合が低下し、且つヒストンメチル化が促進していたことから、低酸素シグナル惹起性のウイルス潜伏化が起こることが分かった。次に、ウイルスゲノムを効率的に活性化するLRAを探索するため、感染モデル細胞に作用点既知の低分子化合物およそ1,200種をそれぞれ添加し、レポーター遺伝子活性を指標としてHIV遺伝子発現に及ぼす影響について調べた。その結果、中枢神経系受容体に作用する化合物AがHIV遺伝子発現を有意に高めることが分かった。化合物Aはshock and kill療法で用いられるVorinostatと併用することで顕著なウイルスゲノム活性化能を有した。この活性は、通常Vorinostatの奏効率が低いとされるT細胞以外の潜伏感染細胞にも有用であった。総じて本研究では独自のレポーター細胞を駆使することで、HIV潜伏化および再活性化に関わる微小環境や化合物を効率的に見い出すことができた。
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