Recognition of bacterial metabolites by GPCR expressed on intestinal phagocytes

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K08838
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 梅本 英司 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90452440)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 粘膜免疫 / 生理活性分子 / 腸内細菌

Outline of Annual Research Achievements

腸管には多数の腸内細菌が存在するが、腸内細菌が生み出す生理活性分子およびその役割については不明な点が多い。一方、腸管には種々のミエロイド系細胞が存在し、腸管の恒常性を維持している。なかでも小腸粘膜固有層のCX3CR1+貪食細胞は上皮細胞間から管腔面に樹状突起を伸長することで管腔内の細菌等を取り込むことが報告されている。
申請者らは小腸CX3CR1+貪食細胞がG蛋白質共役型受容体GPR31を選択的に高発現すること、また、小腸内容物の抽出物のなかにGPR31を介してCX3CR1+貪食細胞の樹状突起を伸長する分子が含まれることを見出した。この代謝分子の分離精製を進めた結果、GPR31に結合する分子として乳酸およびピルビン酸を同定した。実際、野生型マウスの小腸CX3CR1+貪食細胞に乳酸・ピルビン酸を添加すると小腸CX3CR1+貪食細胞は樹状突起を伸長したが、GPR31欠損マウスの貪食細胞ではこの樹状突起伸長は見られなかった。また、小腸管腔内の乳酸・ピルビン酸は主に腸内細菌の作用により産生された。
本年度、特に乳酸・ピルビン酸－GPR31シグナルが生体でどのような意義を有するか検討するため、野生型マウスおよびGPR31欠損マウスに病原性細菌であるサルモネラを投与し、その影響を解析した。乳酸やピルビン酸を投与した後に、病原性細菌であるサルモネラ菌に感染させたところ、野生型マウスでは小腸マクロファージによるサルモネラ菌の取り込みが増加し、サルモネラ菌に対する免疫応答およびサルモネラ菌に対する抵抗が増加したが、GPR31遺伝子欠損マウスではこれらの応答は認められなかった。以上より、GPR31による乳酸・ピルビン酸の認識は小腸CX3CR1+貪食細胞の樹状突起伸長を誘導すること、また、病原性細菌に対する免疫応答に重要な役割を果たすことが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] GPR31-dependent dendrite protrusion of intestinal CX3CR1+ cells by bacterial metabolites. (2019)
  • Author(s): *Morita N, *Umemoto E, Fujita S, Hayashi A, Kikuta J, Kimura I, Haneda T, Imai T, Inoue A, Mimuro H, Maeda Y, Kayama H, Okumura R, Aoki J, Okada N, Kida T, Ishii M, Nabeshima R, Takeda K. (* equally contribution)
  • Journal Title: Nature Volume: 566 Pages: 110-114
  • DOI: 10.1038/s41586-019-0884-1.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Two-Photon Imaging of T-Cell Motility in Lymph Nodes: In Vivo and Ex Vivo Approaches. (2018)
  • Author(s): Takeda A, Miyasaka M, Umemoto E.
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 1763 Pages: 43-52
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7762-8_5.
• [Remarks] ResOU: 腸内細菌がつくる乳酸・ピルビン酸により免疫が活性化される仕組みを解明
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2019/20190124_1