2017 Fiscal Year Research-status Report
細胞質DNAセンサーによるT細胞の活性化制御機構の解明
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16K08852
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
今西 貴之 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 研究員 (10513442)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | T細胞 / 獲得免疫 / 自然免疫 / STING / I型インターフェロン / TCR / mTOR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでの研究でT細胞に発現するSTINGの活性化がTCR刺激存在下で強いI型IFN応答を誘導し、T細胞の産生するI型IFNがT細胞の増殖を部分的に抑制することを見出した。そのため本年度はSTINGとTCR刺激によるI型IFN産生の分子機構とI型IFN非依存的に誘導される増殖抑制の分子機構を明らかにすることを目的とした。
TCR刺激がSTINGの下流のシグナル分子の活性化におよぼす影響を調べたところ、STINGのリガンドであるcGAMP刺激による転写因子IRF3とその上流のリン酸化酵素TBK1のリン酸化の持続時間がTCR刺激により著明に亢進することが認められた。
mTORC1は細胞の代謝を制御するリン酸化酵素複合体でTCRシグナルの下流で活性化され、T細胞の増殖に必須の役割を果たすことが知られている。そこでT細胞のSTINGの活性化がmTORC1の活性化におよぼす影響を調べたところ、mTORC1の下流でリン酸化される4E-BP1とS6K1のリン酸化がcGAMP存在下で著明に抑制されることが明らかになった。これらの結果と一致するようにmTORC1の活性化により遺伝子発現が制御される細胞周期関連遺伝子や脂質合成関連遺伝子の発現がcGAMP刺激により強い影響を受けることがRNAシークエンス解析により明らかになった。
次にcGAMPによるmTORC1シグナル抑制の分子機構を調べたところ、I型IFN受容体およびSTINGの下流で活性化されるTBK1、IKKεの欠損マウス由来のT細胞のcGAMPによるmTORC1シグナルの抑制は野生型と同程度であった。そこでTBK1とIKKεの下流で活性化される転写因子IRF3とIRF7の関与を調べたところ、IRF3とIRF7の二重欠損マウス由来のT細胞ではcGAMPによる増殖抑制と4E-BP1とS6K1のリン酸化の抑制が部分的に回復した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度はSTINGとTCR刺激によるI型IFN産生の分子機構とSTINGによるT細胞の増殖抑制の分子機構を明らかにすることを目的としていたが、TCR刺激がSTINGの持続的な活性化を介して、I型IFNの産生を誘導することを明らかにすることができた。さらにSTINGがT細胞の増殖を抑制するメカニズムとしてSTINGがIRF3とIRF7を介してTCR刺激誘導性のmTORC1の活性化を負に制御することを明らかにした。
これまでSTINGとTCRシグナルの相互作用は知られていなかったが、本年度の研究によりTCRシグナルがSTINGの活性化を正に制御するのに対して、STING-IRF3/7経路がTCR-mTORC1経路を負に制御することを見出した。
このようにSTINGとTCRシグナルの相互作用の詳細な分子機構はまだ明らかではないが、それぞれが影響を与えるシグナル伝達経路を同定することができたことから本年度は概ね順調に進展したと言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の研究により、STINGの活性化がmTORC1の活性化を抑制することを明らかにしたが、その生理的意義は明らかではない。今後はmTORC1の活性化がSTINGを介したI型IFN応答におよぼす影響とその分子機構を明らかにする。
これまでナイーブT細胞におけるSTINGの役割を明らかにしてきたが、今後はエフェクターT細胞における役割とそのシグナル伝達機構を明らかにする。
In vitroの実験系で観察できたT細胞のSTINGによるT細胞の増殖抑制およびI型IFN応答の誘導がin vivoにおいても認められるか調べる。STINGはI型IFNの産生を介して抗腫瘍免疫に重要な役割を果たすことが知られているため、抗腫瘍免疫応答におけるT細胞のSTINGの役割を検討する。
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| Causes of Carryover |
申請当初、2017年度に計画していた遺伝子組換え（Rag1欠損）マウスを使用したin vivoの実験を2018年度に実施することに変更したため。
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Research Products
(1 results)
