2017 Fiscal Year Research-status Report
がん分子標的薬の代謝動態特性と感受性の個人差要因解明に基づく個別化投与設計
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16K08902
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
福土 将秀 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (60437233)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | がん分子標的薬 / 薬物動態 / 代謝物 / 薬剤感受性 / Precision Medicine |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、がん分子標的薬の代謝動態特性と感受性の個人差要因の解明を目的に、今年度は、レゴラフェニブ（REG）とその代謝物（M-2/M-5/M-7/M-8）の薬物動態特性、並びにExposure-Safety関連について検討した。入院または外来治療でREG導入となった患者（20名）を対象に、治療期間中の有害事象に関する情報を後方視的に収集した。また、親水性相互作用クロマトグラフィー（HILIC）-MS/MSを用いて、血漿中REGと代謝物の同時分析を実施した。その結果、標準投与量（160 mg/day、3週投与/1週休薬）で開始となった症例（8名）では、忍容性が低く、治療開始後早期に減量または中止となるケースが6名と多かった（75%）。一方、より少ない用量の40または80 mg/dayから治療を開始された症例では、REGと活性代謝物であるM-2/M-5の血中濃度をモニタリングすることによって、増量の可否について慎重に検討することが可能となり、dose titrationを安全に実施できたケースや継続投与が長期に可能であったケースが多く認められた。M-2/M-5と不活性代謝物のM-7の血中濃度には、REGと同様に大きな個人差が認められたが、M-8は血液中にほとんど存在しないことが判明した。また、REGとM-2/M-5トラフ濃度の合計とgrade 2以上の手足皮膚障害の発現が有意に関連することが明らかとなった。さらに、その毒性の発現を予測するカットオフ値は、5 μg/mL付近であることが示唆された。
以上の研究成果は、REGおよび活性代謝物のM-2/M-5の臨床薬物動態を把握する上で有用な知見を提供するものであり、特に薬物血中濃度モニタリング（TDM）を利用したREGのdose titrationの有用性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画の一つである、がん分子標的薬の代謝動態特性に関する検討を進め、初年度からのパゾパニブとアキシチニブの結果に加えて、レゴラフェニブついて一定の研究成果が得られた。現在、レゴラフェニブの尿中代謝物についても同様に分析し、毒性バイオマーカとしての意義について検討しているところである。一方、抗がん剤処置によって樹立したP-糖蛋白質（P-gp）または乳癌耐性蛋白質（BCRP）を高発現する細胞亜株（HepG2/ADR1536, MCF-7/MXR384）を用いて、P-gp/BCRPに対して特異的な阻害活性を有する化合物の初期スクリーニングを実施し、150種類以上の分子標的薬ライブライリーの中から有望な薬物の同定ができている。
以上より、平成29年度の進捗状況は、おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度は、アファチニブを対象薬剤として臨床薬物動態解析を推進する一方で、がん分子標的薬に対する耐性獲得機序の解明とその克服を目指した基礎研究を中心に行う。具体的には、384ウェルプレートを用いたcell-based アッセイによって、耐性克服の可能性を有する分子標的薬との併用によるcombination indexを求め阻害効果を明らかにする。また、がん微小環境に着目して、3次元培養モデル細胞（multicellular tumor spheroids）を用いて、免疫チェックポイント分子PD-L1およびPD-L2の発現に対する各種分子標的薬の影響を調べ、発現をダウンレギュレーションする薬物の探索を実施する。
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| Causes of Carryover |
（理由）
外部研究資金（助成金等）の調達方法の工夫などにより、当初の計画より経費の節約ができたため。
（使用計画）
未使用額は、次年度の細胞を用いた抗がん剤の毒性評価、遺伝子解析・タンパク発現解析等に充てる計画である。
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[Journal Article] Pharmacokinetics and pharmacodynamics of once-daily tacrolimus compared with twice-daily tacrolimus in the early stage after living donor liver transplantation2018
Author(s)
Iwasaki M, Yano I, Fukatsu S, Hashi S, Yamamoto Y, Sugimoto M, Fukudo M, Masuda S, Nakagawa S, Yonezawa A, Kaido T, Uemoto S, Matsubara K
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Journal Title
Therapeutic Drug Monitoring
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed
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